Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средствВсасывание

Полнота и скорость всасывания лекарственного вещества определяют его биодоступность. Она характеризуется долей попадающего в кровь лекарства от общего его количества, введенного в организм. Биодоступность зависит от ряда факторов, включающих путь введения препарата, его физические и химические свойства, а также физиологические особенности принимающего его человека.

Единицей лекарственного средства является та или иная его форма, содержащая определенную дозу активного вещества — таблетка, капсула, свеча, пластырь или ампула. Активное вещество обычно объединено с другими компонентами.

Например, таблетки — это смесь действующего средства и добавок, которые выполняют роль растворителей, стабилизаторов, размельчителей и формообразующих компонентов. Смесь гранулируют и прессуют в форму таблетки.  Время, необходимое для ее растворения, зависит от вида и количества добавок, а также степени их спрессованности.

Изготовители лекарственных препаратов подбирают эти параметры так, чтобы скорость и объем всасывания были оптимальными.

Если таблетка растворяется и активное вещество высвобождается слишком быстро, его концентрация в крови может вызывать чрезмерную реакцию.

С другой стороны, если растворение таблетки и высвобождение лекарственного средства происходит недостаточно быстро, большая его часть будет проходить по кишечнику и выводиться с каловыми массами, не попадая в кровь в нужном количестве.

Понос или слабительные средства, ускоряющие прохождение пищевой массы через желудочно-кишечный тракт, уменьшают всасывание препарата. Таким образом, на биодоступность лекарственного средства влияют пища, другие лекарства и болезни желудочно-кишечного тракта.

Желательно, чтобы лекарства с одинаковым международным названием имели схожую биодоступность. Химически эквивалентные препараты содержат одно и то же активное действующее средство, но могут иметь различные неактивные компоненты, влияющие на скорость и объем всасывания.

Действие препаратов, изготовленных разными фармацевтическими фирмами, нередко отличается даже при одинаковой дозе активного вещества. Лекарства биоэквивалентны, если они не только содержат один и тот же активный компонент, но и создают одинаковую его концентрацию в крови через определенное время.

Биоэквивалентность гарантирует сходный лечебный эффект, поэтому биоэквивалентные препараты взаимозаменяемы.

Некоторые лекарства изготовлены таким образом, чтобы их активные компоненты высвобождались в течение 12 часов или более.

Существуют специальные лекарственные формы препаратов, которые обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровоток (препараты пролонгированного действия).

Например, частицы лекарственного средства в капсуле покрыты слоями полимеров (химических веществ) разной толщины, подобранными с таким расчетом, чтобы полимеры растворялись в желудочно-кишечном тракте в разное время.

Некоторые таблетки и капсулы имеют защитное покрытие, предотвращающее повреждение слизистой оболочки желудка раздражающими веществами типа аспирина или разрушение активных компонентов в кислой среде желудка.

Эти лекарственные формы покрыты материалом, который начинает растворяться только при контакте с менее кислой средой или с пищеварительными ферментами тонкой кишки.

Однако такое покрытие не всегда растворяется полностью, и у многих людей, особенно пожилых, эти таблетки в неизмененном виде попадают в каловые массы.

На всасывание препарата после приема внутрь влияют и другие свойства твердых лекарственных форм (таблеток и капсул). Например, капсулы состоят из действующих веществ и добавок, окруженных желатиновой оболочкой.

Намокая, желатин набухает и позволяет содержимому проникнуть наружу, а сама оболочка, как правило, быстро разрушается. Кроме того, на скорость всасывания влияет размер частиц активного вещества и неактивных компонентов.

Лекарства всасываются быстрее из капсул с жидким, а не твердым содержимым.

Распределение

После того как лекарство попало в кровоток, оно быстро разносится по всему организму, поскольку кровь совершает полный круг по кровеносной системе в среднем за 1 минуту. Однако переход лекарственного средства из крови в ткани тела может происходить медленно.

Лекарство поступает в различные ткани с неодинаковой скоростью в зависимости от его способности проникать через мембраны клеток. Например, средство для наркоза тиопентал быстро попадает в мозг, а антибиотик пенициллин — медленно.

Как правило, жирорастворимые препараты проходят через мембраны клеток легче, чем водорастворимые.

Большинство лекарственных средств после всасывания распределяются в организме неравномерно. Одни из них задерживаются в крови или мышцах, а другие скапливаются в определенных органах — щитовидной железе, печени или почках.

Существуют лекарства, которые прочно связываются с белками крови и покидают кровоток очень медленно, в то время как многие средства быстро переходят из крови в другие ткани. Иногда в каком-то месте создается такая высокая концентрация препарата, что оно превращается в его «депо» в организме, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта.

Некоторые лекарства циркулируют в крови в течение нескольких дней после прекращения их приема, поскольку они продолжают постепенно высвобождаться из ткани, где произошло их накопление.

Кроме того, распределение лекарственных средств зависит от индивидуальных особенностей больного. Например, людям крупного телосложения, имеющим больший объем тканей и циркулирующей крови, требуется большее количество препарата.

В организме человека, страдающего ожирением, может задерживаться значительное количество лекарств, которые откладываются в жировой ткани, в то время как у худощавых людей таких «возможностей» относительно немного.

Накопление лекарственных средств в жировой ткани также замечено у пожилых людей, потому что доля жировой ткани в организме с возрастом увеличивается.

Выведение

Лекарства либо подвергаются метаболизму (видоизменяются) в организме, либо выводятся в неизмененном виде. Метаболизм — это процесс, в ходе которого происходит химическое изменение лекарственных средств. В основном он протекает в печени.

Продукты метаболизма (метаболиты) могут быть неактивны, а могут иметь похожую или отличающуюся от исходного препарата активность и токсичность. Некоторые лекарства (пролекарства) применяют в неактивной форме, а активными они становятся и вызывают желаемые эффекты после соответствующего превращения.

Эти активные метаболиты выводятся в неизмененной форме (главным образом с мочой или калом) или подвергаются дальнейшим преобразованиям и в конечном счете также выводятся из организма.

Печень содержит ферменты, благодаря которым происходят химические реакции окисления, расщепления и гидролиза лекарств, а также ферменты, присоединяющие к лекарству другие вещества в ходе реакции конъюгации. Конъюгаты (молекулы лекарственного средства с присоединенными веществами) выводятся с мочой.

У новорожденных метаболические ферментные системы развиты только частично, поэтому метаболизм многих лекарств у младенцев затруднен и, следовательно, им требуется меньшее количество лекарственного средства на единицу веса тела, чем взрослым.

В то же время дети от 2 до 12 лет нуждаются в большем количестве лекарств. Подобно новорожденным, у пожилых людей тоже уменьшена ферментативная активность, и они не способны видоизменять (метаболизировать) лекарства, как молодые люди.

В итоге новорожденные и пожилые люди, как правило, нуждаются в меньших, а подростки в больших дозах лекарственных средств на единицу веса тела.

Термин выделение (экскреция) обозначает процессы, с помощью которых организм освобождается от лекарства. Главными органами выделения являются почки. Они особенно важны для удаления водорастворимых препаратов и их метаболитов.

Почки фильтруют лекарство из крови и выводят с мочой. На их выделительную способность оказывают влияние многие факторы, например состояние почек и скорость кровотока через них, существование нарушений, препятствующих оттоку мочи.

Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты должны быть растворимы в воде и не слишком сильно связаны с белками плазмы крови.

Скорость, с которой выделяются некоторые лекарства, имеющие кислотные или основные (щелочные) свойства, зависит от кислотности мочи.

По мере старения человека функциональные возможности почек уменьшаются. При выделении лекарств почка 85-летнего человека работает приблизительно в половину мощности по сравнению с почкой 35-летнего.

Множество болезней, особенно высокое артериальное давление, сахарный диабет и хронические почечные инфекции, а также воздействие больших количеств токсических веществ, могут ухудшать способность почек выводить лекарства.

Если работа почек нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом.

Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые лекарства удаляются из организма с желчью благодаря работе печени. Они поступают в желудочно-кишечный тракт и либо выводятся с калом, либо повторно всасываются из кишечника и поступают в кровоток, либо разрушаются.

Существуют препараты, которые в небольшом количестве выводятся со слюной, потом, грудным молоком и даже выдыхаемым воздухом. Для человека, страдающего болезнью печени, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства, выделяемого в основном через этот орган.

Читайте также:  Как делают МРТ тазобедренных суставов, что показывает и сколько стоит томография?

Но простых способов оценить функцию печени, связанную с метаболизмом лекарств, подобно тем, что используют для оценки функции почек, не существует.

Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ

Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества— процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) пассивная диффузия.Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) активный транспорт.В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

3) фильтрация.Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого иосмотического давления;

4) пиноцитоз.Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта.

Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова.

Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям.

Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.

) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения.

На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами.

Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ.

Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация— комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.

Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические.

Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде.

Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение.

На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии.

В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию.

Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов.

Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ.

Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществи их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами.

С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов.

Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, гдеи выво­дятся с калом.

Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл.

Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими.

Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения.

Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии.

В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов.

Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме.

Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Читайте также:  Как приучать ребенка к горшку

Раздел для практикующего врача, назначающего лечение, наглядно демонстрирующий применение новейших научных разработок в области медицины. Статьи носят рекомендательный характер, сочетая в себе практическую информацию и научные обзоры

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется.

Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану.

Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше.

Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке.

Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации.

В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей.

Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ  и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации.

При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно.

Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д.

С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань.

Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга.

Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.

) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком.

У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга.

Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат.

Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры.

Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия.

Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект.

Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие.

Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются  в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС – это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, – это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация – удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) — комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные).

Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.

) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение.

На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма.

Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

  • Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов – несинтетические и синтетические.
  • Несинтетические реакции в свою очередь бывают:
  • — микросомальные – катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума; — немикросомальные – катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).
Читайте также:  РЭГ (реоэнцефалография) головного мозга: нормы и расшифровка результатов исследования сосудов головы

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.).

В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др.

В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови.

В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи.

Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи – с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку.

Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник.

Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного.

Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка.

Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой; г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Риски и угрозы лекарственных взаимодействий

Разные лекарства, оказавшиеся волей случая в одном пищеварительном тракте, порой подвергаются самым неожиданным превращениям. 

Их можно разделить на две большие группы – фармакокинетические и фармакодинамические. 

И первые, и вторые одинаково нежелательны или даже опасны. Можно ли их предотвратить?

  • Фармакокинетические взаимодействия происходят во время всасывания, распределения, обмена лекарств или их выведения из организма. 
  • При всасывании несовместимых лекарств в пищеварительном тракте могут происходить разные реакции, в том числе:
  • • Образование комплексов, например, нерастворимых комбинаций антибиотиков группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин) с антацидами, снижающими кислотность желудочного сока.

• Изменение pH желудочного содержимого и, как следствие, снижение всасывания препаратов. К примеру, при одновременном приеме ингибиторов протонной помпы (омепразол) и противогрибковых средств последние практически не способны проникнуть в кровь из-за слишком высокой для них кислотности.

• Изменение состояния нормальной микрофлоры, приводящее к нарушению всасывания препаратов, которые расщепляются полезными бактериями. Классический пример несовместимой комбинации — антибиотики, снижающие уровень полезных бактерий, и сердечный препарат дигоксин, который расщепляется представителем нормальной микрофлоры.

• Изменение моторики лекарств и, как следствие, повышение всасывания (когда пищеварительный тракт сокращается активнее) или его ухудшение (при замедленной моторике).

Нередко лекарственные взаимодействия обусловлены способностью одних лекарств активировать или, наоборот, подавлять активность ферментов, которые расщепляют препараты. 

Грейпфрут и лекарства

Они называются ферментами системы цитохрома Р-450, их число достигает пятидесяти. Если препарат блокирует или активирует ферменты цитохрома Р-450, он может самым драматическим образом нарушать расщепление множества других средств.

Существуют и другие, менее распространенные механизмы фармакокинетических взаимодействий, превращающих лекарство в лучшем случае в пустышку, а в худшем – в яд. 

К тому же не стоит сбрасывать со счетов возможность фармакодинамических реакций.

При развитии событий по этому сценарию один препарат сразу же и бесповоротно меняет ответ организма на другое лекарство. 

Если препараты-конкуренты оказываются антагонистами, фармакологические эффекты устраняются. Тогда мы напрасно ожидаем результата лечения – его не будет. 

Пример антагонистического взаимодействия — комбинация нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, ибупрофен) и гипотензивных-ингибиторов АПФ (эналаприл). При их одновременном применении давление если и будет снижаться, то гораздо хуже, чем при раздельном.

Иногда лекарства оказывают синергичное, то есть однонаправленное действие. С одной стороны, это хорошо, ведь эффект лечения будет только сильнее. И действительно, иногда врачи назначают заведомо синергичные комбинации, чтобы получить более мощный результат. 

Но, с другой стороны, вместо терапевтического ответа можно получить мощные побочные или даже токсические реакции.

Например, при одновременном приеме двух сердечных препаратов верапамила и пропранолола эффекты усиливаются, что может приводить к нарушению работы сердца, поэтому их комбинация признана не только нежелательной, но и опасной. Но это – враг, которого мы знаем в лицо. Он не так грозен, как противник, наносящий удар исподтишка.

В учебниках по фармакологии всё предельно ясно, но жизнь нередко вносит в понятный сценарий непредсказуемые коррективы. Так, если «классические» примеры несовместимостей предусматривают комбинацию двух, максимум трех препаратов, то типичный пациент нередко принимает пять и более лекарств одновременно. 

Фармакологи и врачи называют это полипрагмазией. Особенно склонны к ней пожилые люди — по статистике, примерно каждый третий человек старше 60 лет постоянно принимает от 4 до 9 лекарств.

  1. Если в случае с двух- или трехкомпонентными комбинациями лекарственные взаимодействия можно предсказать и описать, то при приеме пяти и более препаратов предположить их реакцию сложно не только врачу, но и специалисту, изучающему лекарства, фармакологу.
  2. Впрочем, очевидно, что чем больше лекарств и добавок (да-да, вступать во взаимодействия могут и БАДы) принимать, тем выше риск побочных эффектов, в том числе и серьезных.
  3. Результаты исследований свидетельствуют, что при приеме 5–7 лекарств одновременно вероятность взаимодействий и неблагоприятных реакций увеличивается в 4 раза, а 8–10 лекарств — в 8 раз.

При этом не имеет значения, какие препараты составляют лекарственную композицию – рецептурные или нет. Даже такие «невинные» средства, как, к примеру, экстракты женьшеня или гинкго билоба в некоторых комбинациях могут вступать в опасные взаимодействия.

Кроме того, доказано, что при приеме более 5 препаратов одновременно у пожилых людей повышается частота падений «на ровном месте», которые, в свою очередь, грозят переломами и инвалидизацией. 

Чтобы предотвратить их и уменьшить вероятность лекарственных взаимодействий, важно соблюдать рекомендации врача, рассчитывающего пользу и риски назначения каждого лекарства, и не заниматься самолечением.

А когда рука вдруг сама потянется к витрине с лекарствами за очередными «полезными» таблетками, вспомнить Эйнштейна, сказавшего незатейливую, как все гениальное, фразу: «Делайте всё настолько просто, насколько это возможно.

Но не проще».

Марина Поздеева

Фото depositphotos.com

Мнение автора может не совпадать с мнением редакции

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector