Реакция «трансплантат против хозяина»

РТПХ — частое и опасное осложнение, которое встречается после проведения пересадки костного мозга. Есть разные степени тяжести этой реакции. Её наблюдают почти в 50% случаев трансплантаций от доноров-родственников и примерно в 80% случаев пересадки, если донор не является родственником больного.

Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?

Речь идёт о тяжёлом осложнении, имеющем клиническую значимость. Если это хроническая устойчивая реакция организма, в процесс вовлекаются почти все органы и системы с риском развития инфекционных заболеваний и иммунных дисфункций. Бывают и острые формы отторжения пересаженных клеток, которые представляют серьёзную опасность для жизни пациента.

Причины

Главная причина РТПХ — иммунологическая несовместимость (конфликт), в который вступают зрелые донорские Т-лимфоциты и клетки пациента, презентирующие антиген. Патогенетический механизм реакции выглядит таким образом:

• Т-клетки созревают из клеток донора в тимусе пациента;
• в процессе их созревания возникает селективный дефект;
• Т-клетки распознают неполноценные структуры и начинают их атаку;
• на фоне подавления иммунитета образуются аутореактивные клоны клеток;
• происходит постоянная стимуляция антигенными структурами с усугублением патологических реакций.

Не менее существенная роль в процессе отторжения отводится В-лимфоцитам. Вместе с Т-лимфоцитами они доставляют антигенные структуры в Т-клетки. Затронутые группы населения

РТПХ в хронической форме встречается от 25 до 80% клинических случаев после первых двух лет в течение времени, когда была проведена трансплантация костного мозга. Даже если речь идёт о трансплантации от близнеца, в 40% случаев наступает отторжение. Что касается общей выживаемости, она составляет около 40%.

РТПХ чаще возникает:

• у пациентов старшего возраста;
• если у больного уже была такая реакция в острой форме.

Также риск хронической реакции является более высоким у людей, которым были пересажены стволовые клетки из периферического кровяного русла. При трансплантации клеток, взятых из костномозговых структур, такое осложнение встречается немного реже, в соотношении примерно 67 к 54%.

Признаки и симптомы

РТПХ бывает:

• острой (время развития — первичные 100 дней после пересадки);
• хронической (для неё характерно более позднее развитие).

Как уже было отмечено, тяжёлые острые реакции могут закончиться летальным исходом. Хронические РТПХ менее опасны, но качество жизни пациента становится хуже, а инвалидность при них довольно часта.

На основании принятой классификации различают несколько форм РТПХ с разным клиническим течением. При локализованной форме в процесс вовлечены кожные покровы и печень. При экстенсивной форме затронуты другие системы и органы (вместе с печенью и кожей). Возникают поражения слизистой оболочки рта, склер, мышц, суставов, половых органов и желудочно-кишечного тракта.

Вначале больной жалуется на то, что у него начинает шелушиться кожа, а волосы становятся сухими и ломкими, также они могут становиться седыми. Возрастает уровень чувствительности к кислому и острому.

В глазах — сухость, с ощущением песка и постоянным зудом. Если поражён желудочно-кишечный тракт, больные быстро теряют вес, их тошнит и рвёт.

При поражении лёгких они быстро утомляются, возникает одышка при любых физнагрузках.

При вовлечении в процесс суставов они болят, становятся тугоподвижными, с ограничением движений. У женщин часто наблюдаются проблемы с мочеполовой системой в виде сухости и болей внутри влагалища.

Жалобы могут быть разными и при их предъявлении врачи должны проявлять особую настороженность, чтобы своевременно назначить правильное лечение.

Близкие по симптомам расстройства

Поскольку в патологический процесс вовлечены почти все системы и органы, РТПХ может «замаскироваться» под женские болезни, хронические патологии желудка и кишечника, пневмонию или бронхит. Здесь важна корректная диагностика с результатами лабораторных исследований, помогающих подтвердить или исключить реакцию, присоединение сопутствующих заболеваний.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Диагностика

Данные осмотра предоставляют первичную информацию — прежде всего, масса тела больного. Если она сильно снижена, это является причиной для обязательного проведения глубокого обследования.

Кожные покровы пациента часто шелушатся, с недостатком пигмента. Иногда такие образования напоминают проявления плоского лишая. Они могут иметь плоскую форму или выступать над поверхностью кожи в виде папулёзных образований.

Поздняя стадия подобной реакцией характеризуется пойкилодермой или склеродермой, приводящих к суставным контрактурам и ограничениям двигательной амплитуды. Выпадение волос и пластинок ногтей — тоже, к сожалению, не редкость.

Если на коже наблюдаются сильные склеротические изменения, больные не могут широко открыть рот. В ротовой полости, как правило, у них обнаруживают:

• много гиперкератоидных бляшек;
• лихеноидит;
• стоматит;
• в тяжёлых случаях — язвы.

При осмотре глаз часто выявляют блефариты с эритемой и отёком век. В такой ситуации необходим осмотр окулиста с назначением соответствующего лечения.

Если поражены бронхи или лёгкие, это показывает аускультация. С её помощью также обнаруживают плевральные выпоты и приглушённые тоны сердца, а также скопление жидкости в области брюшины. Гинекологический осмотр показывает атрофические изменения слизистой оболочки влагалища с рубцовыми образованиями.

Биохимический анализ крови определяет, в каком состоянии находится печень. Определяют билирубин и его фракции (как прямой, так и непрямой), фосфатазу, АСТ, АЛТ и т. д. Клинический анализ крови помогает оценить процессы кроветворения, в частности, наличие или отсутствие тромбоцитопении. Также из исследований назначают:

• фиброгастроскопию, во время которой забирают биоптат из желудка и верхних отделов кишечника. Материал отправляют на гистологию, чтобы подтвердить или исключить диагноз и оценить, насколько тяжело поражён ЖКТ;
• колоноскопию (также с забором биоптата). Гистология может показать дегенеретивные процессы в железах, субмукозные и субсерозные явления;
• тест на ФВД, позволяющий оценить уровень поражения лёгочной системы;
• томографию. С её помощью можно выявить бронхиолиты и фиброзные изменения в лёгких.

Иногда требуется обследовать и глазное дно на предмет зернистости роговицы. Этот симптом является типичным для РТПХ.

Стандартные методы лечения

Таким больным требуется постоянное лечение в течение всей жизни. При этом, иммуносупрессоры и гормоны должны быть назначены в минимальных количествах.

Первую терапевтическую линию составляют:

• ингибиторы кальциневрина в виде циклоспорина А или такролимуса;
• гормоны (например, преднизолон).

Циклоспорин назначают в дозировке от 3 мг/кг 2 раза в день. Максимальная доза — 6 мг. Его можно вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг. При назначении такролимуса дозу устанавливают 0,03 мг/кг 2 раза в день (максимум — тоже 6 мг). Для внутривенного введения используют дозировку 0,015 мг.

Дозировка преднизолона составляет 1 мг/кг, срок приёма — 14 дней. При улучшении состояния пациента его следует постепенно отменять.

При приёме кальциневриновых блокаторов нужен постоянный контроль их концентрации в крови с анализом биохимии, так как терапия не должна быть слишком токсичной. Максимальная концентрация препаратов составляет не более 400 нг/мл.

Вторую линию лечения назначают в случае неэффективности первой. Состояние больного может ухудшиться либо в манифестацию «вступает» другой орган. Также вторая линия лечения может быть целесообразной, если спустя 30 дней первая линия не дала существенных улучшений. В качестве препаратов назначают микофенолат (ММФ), доза — 40 мг/кг в день, её делят на два или три приёма.

Есть ещё один метод лечения — экстракорпоральный фотофорез. Его проводят только в стационарах специального профиля. При этом, специалисты должны быть высокой квалификации и иметь большой опыт лечения больных с РТПХ.

Минимальное количество процедур в таких случаях — восемь. Только после такого количества можно оценить, насколько они оказались эффективными.

Суть технологии заключается в том, что пациента подвергают экстракорпоральному УФ-облучению, целенаправленно воздействующим на мононуклеарную клеточную фракцию крови.

Частое последствие РТПХ — ограниченность деятельности больных. Физические нагрузки им противопоказаны, но необходима лечебная физкультура по специальной программе. Прежде всего, она направлена на профилактику суставных контрактур. Также необходимо и назначение дыхательной гимнастики. Оптимальный вариант проведения таких упражнений — в условиях санаторно-курортного учреждения.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Посттрансфузионная РТПХ

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в первую очередь связана с трансплантацией гемопоэтических клеток костного мозга, но также она может наблюдаться при трансфузии крови и ее компонентов, трансплантации солидных органов и трансплацентарном переливании.

В 1966 г. Биллингемом были сформированы следующие условия для ее развития:

• трансплантат должен содержать иммунокомпетентные клетки;
• антигены реципиента должны быть признаны чужеродными для донора из-за несоответствия по аллоантигенам;
• реципиент не способен к иммунному ответу против клеток трансплантата.

• Посттрансфузионная РТПХ (ПТ-РТПХ) является редким осложнением переливания крови и более чем в 90 % случаях приводит к полиорганной недостаточности и смерти.
• Она возникает как результат проникновения иммунокомпетентных лимфоцитов при переливании крови и ее компонентов реципиенту, который находится в состоянии иммуносупрессии и/или не способен к иммунному ответу из-за гомологичности по HLA антигенам с донором, что позволяет донорским лимфоцитам избежать иммунного ответа и затем начать уничтожать клетки реципиента из-за иммунологических различий.
• Точная частота ПТ-РТПХ неизвестна, так как этот диагноз зачастую упускается из-за схожей клинической картины с вирусной инфекцией или реакцией на проводимую терапию.

Первое сообщение о ПТ-РПТХ поступило в 1955 г. (Shimoda): стало известно о 12 пациентах, у которых развились кожная сыпь и повышение температуры в периоде между 6 и 13 днями после операции. Тогда она была названа «послеоперационной эритродермой» (ПОЭ). Шесть из этих пациентов умерли, а остальные шесть выжили после проведенной терапии антибиотиками и стероидами.

Хотя автор не проводил анализ трансфузионного анамнеза каждого пациента, он отметил, что переливание было проведено до и после операции свежей кровью.

В то время переливание каждому пациенту неконсервированной цельной крови было обычной практикой среди хирургов. Это наблюдение и более поздние клинические случаи привели к выводу (Aoki с соавт.

), что ПОЭ и ПТ-РТПХ являются одним и тем же заболеванием.

Факторы риска развития ПТ-РТПХ полностью не определены, но чаще данное осложнение наблюдается при трансфузии лицам с врожденным или приобретенным иммунодефицитом от кровных родственников, среди популяций с относительно гомогенными фенотипами HLA (например, в Японии), при внутриутробных переливаниях.

Развитие ПТ-РТПХ у иммунокомпетентных лиц наблюдается, если реципиент «не способен установить эффективную иммунологическую реакцию против трансплантата».

Это происходит при трансфузии продуктов крови от донора, гомозиготного по одному или нескольким локусам HLA, для которых реципиент был гетерозиготным по одному из локусов, в таком случае перелитые донорские клетки не признаются как чужеродные и избегают уничтожения иммунной системой.

Любой незамороженный гемокомпонент, содержащий жизнеспособные лимфоциты, может потенциально вызвать ПТ-РТПХ (даже свежая плазма).

При использовании замороженных компонентов крови ПТ-РТПХ возникает гораздо реже, предположительно из-за снижения жизнеспособности лимфоцитов в холодильном хранилище.

Подсчитано, что данное осложнение может возникать при переливании более чем 80 тыс. лимфоцитов (Carey PM, Sacher RA: Transfusion-associated graft versus host disease).

Развитие ПТ-РТПХ проходит в две фазы. Первая, или «афферентная», фаза характеризуется представлением антигенов реципиента донорским лимфоцитам с последующей Т-клеточной активацией, пролиферацией и клональной дифференцировкой. Во вторую, или «эфферентную», фазу эффекторные клетки донора повреждают ткани хозяина.

При ПТ-РТПХ донорские лимфоциты не элиминируются иммунной системой реципиента, и HLA-антигены хозяина предоставляются донорским Т-лимфоцитам с помощью антигенпредставляющих клеток, таких как дендритные клетки или макрофаги.

Интерлейкин-1 (IL-1), продуцируемый макрофагами, стимулирует Т-хелперные клетки.

Т-хелперные клетки в свою очередь высвобождают интерлейкин-2 (IL-2), который стимулирует цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, а они в свою очередь уничтожают клетки реципиента, несущие молекулы HLA I класса (то есть все клетки, за исключением эритроцитов), где также принимают участие NK.

Под влиянием воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и фактор некроза опухолей (TNF-a), высвобождаемых поврежденной тканью хозяина после лучевой терапии, химиотерапии или инфекционного заболевания, повышается экспрессия антигенов гистосовместимости хозяина и других молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), что приводит к распознаванию ткани хозяина донорскими Т-лимфоцитами, тем самым усиливая процесс.

Так как клетки костного мозга и иммунной системы имеют донорское происхождение при трансплантации стволовых клеток, то костный мозг не поражается при данной ситуации. Однако при ПТ-РТПХ он имеет реципиентное происхождение, и это приводит к его поражению, что проявляется панцитопенией, глубокой нейтропенией, частыми инфекционными осложнениями и/или кровотечениями и высокой смертностью.

В клинической картине при РТПХ в первую очередь поражается кожа, желудочно-кишечный тракт и печень. Лихорадка и проявления со стороны кожных покровов обычно являются первичными показателями.

Изменения кожи могут различаться от эритематозных пятен до геморрагических булл, при этом поражается большая поверхность, что может имитировать вирусные экзантемы и аллергические реакции. Желудочно-кишечные проявления включают тошноту, диарею, которая может быть профузной.

Печеночная дисфункция, связанная с РТПХ, обычно оценивается лабораторными показателями, часто отмечается повышение щелочной фосфатазы, трансаминаз и прямого билирубина наряду с определяемой желтухой.

При появлении лихорадки, сыпи, изъязвлений на коже, дисфункции печени и жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта следует заподозрить ПТ-РТПХ.

Установить диагноз ПТ-РТПХ можно при помощи биопсии кожи (чаще всего), печени или кишечника.

Гистологические изменения, подтверждающие РТПХ, представлены эпидермальными мононуклеарными инфильтратами, дегенерацией базальной мембраны и образованием булл в отсутствие эозинофилов.

Присутствие эозинофилов более характерно для лекарственной реакции, что помогает при дифференциальном диагнозе с ПТ-РТПХ. В печени обнаруживается лимфоцитарный инфильтрат в портальной триаде без клеток острого воспаления, однако эти гистопатологические данные не являются специфическими для РТПХ и рассматриваются при анализе полученных результатов.

Аналогично, результаты биопсии желудочно-кишечного тракта (кишечника) включают лимфоцитарные инфильтраты с апоптотическими эпителиальными клетками. При биопсии костного мозга — аплазия, гипоклеточность с лимфогистиоцитарными инфильтратами.

Поскольку в патогенезе ПТ-РТПХ играют большую роль сходства и различия по HLA-антигенам, определение генетического химеризма (то есть сосуществование в одном организме клеток и донора, и реципиента) может быть легко осуществлено с помощью полимеразной цепной реакции периферической крови (сравнительный анализ коротких тандемных повторов), что также подтверждает данный диагноз.

В редких случаях лимфоциты из переливаемой крови могут существовать в тканях реципиента, какое-то время не вызывая патологического процесса (так называемый «микрохимеризм»), что чаще наблюдается при трансфузиях лицам с травмами, беременным и женщинам в послеродовом периоде, однако впоследствии такое сосуществование впоследствие может привести к аутоиммунным заболеваниям.

Терапия проводится в основном с помощью кортикостероидов, антитимоцитарного глобулина, циклоспорина, но в большинстве случаев она не приводит к улучшению. В литературе имеются сообщения об успешном лечении комбинацией циклоспорина и анти-CD3-моноклонального антитела OKT3 или антитимоцитарного глобулина и стероидов.

Нафамостат мезилат (nafamostat mesilate) — ингибитор сериновой протеазы, воздействующий на цитотоксические Т-клетки, — приводит к временному улучшению.

Также как форма терапии рассматривается хлорохин —другой ингибитор сериновой протеазы, подавляющий цитолитические Т-клетки in vitro.

Некоторые из новых анти-GVHD-реагентов, таких как даклизумаб, антитело рецептора к интерлейкину-2, который показал свою перспективность в лечении стойких к стероидам острых РТПХ, могут быть рассмотрены при лечении этого заболевания.

Поскольку лечение данного осложнения очень редко приводит к положительному результату, необходима профилактика его возникновения, основой которой является облучение любых компонентов крови с помощью гамма- или рентгеновских лучей. Фактически, вплоть до настоящего времени, это единственный метод, демонстрирующий постоянное и надежное предотвращение ПТ-РТПХ у людей.

Дозы радиации отличаются по разным протоколам, но обычно составляют от 15 до 50 Гр (FDA рекомендовано 25 Гр). Срок хранения компонентов также варьирует, от 14 до 38 дней с момента облучения.

Лейкодеплеция (то есть применение лейкоцитарных фильтров) сама по себе не может использоваться в качестве единственного метода для предотвращения ПТ-РТПХ, так как клетки, оставшиеся в продукте крови, остаются жизнеспособны, а определить их количество не представляется возможным. Поэтому данный метод используется в комбинации с облучением.

Клинический случай

Девочка 5-ти лет доставлена ​​в больницу с лихорадкой, петехиальной сыпью на туловище и нижних конечностях, кровянистыми выделениями из прямой кишки в течение 5-ти дней. За месяц до госпитализации в связи с тромбоцитопенией получала курс стероидной терапии в течение 2 недель.

При объективном осмотре на момент поступления кожные покровы бледные с множественными петехиями, преимущественно на туловище и нижних конечностях. Также выявлена умеренная гепатоспленомегалия (печень на 5 см ниже правого края и селезенка на 3 см ниже левого берегового края), увеличение паховых и шейных лимфоузлов.

В гемограмме — панцитопения (общее количество лейкоцитов 2,8 × 109/л и количество тромбоцитов 1 × 109/л), анемия (гемоглобином 44 г/л). Высказано предположение об остром лейкозе: в периферической крови — лейкоэритробластическая картина крови, 66 % — крупные гранулированные лимфоциты.

Костный мозг гипоклеточный с относительным преобладанием гранулоцитов и множественными интерстициальными агрегатами зрелых лимфоцитов, миелоидный гемопоэз, уменьшение мегакариоцитарного ростка. Сывороточная биохимия, включая исследования функции печени и почек, находилась в пределах нормы.

Жаропонижающая терапия не привела к желаемому результату, при посеве крови роста бактерий нет. Ввиду цитопении пациентке перелита одна доза необлученной эритроцитарной массы от неродственного донора.

На девятый день после переливания крови лихорадка поднялась до более высоких цифр, появилась пурпурная сыпь по всему телу, постоянная диарея и повышение ферментов печени. Был рассмотрен вариант ПТ- РТПХ, выполнена биопсия кожи: некротические кератиноциты и экзоцитоз нейтрофилами в эпидермисе, что соответствует РТПХ II степени; панцитопения по гемограмме.

В костном мозге при биопсии — гипоклеточные пространства с множественными междоузельными агрегатами лимфоцитов. Полученные результаты согласуются с ПТ-РТПХ. Пациентке введен метилпреднизолон 30 мг/кг парентерально в течение 3 дней с последующим переходом на преднизолон 2 мг/кг/день перорально вместе с Г-КСФ.

Отмечен положительный ответ на проведенное лечение: сыпь на коже исчезла, повышенные ферменты печени нормализовались, лихорадка исчезла. Панцитопения сохранялась, клинически пациентка стабильна и выписана на амбулаторное наблюдение.

Источники:

1. Dwyre, D. M. and Holland, P. V. (2008), Transfusion-associated graft-versus-host disease. Vox Sanguinis, 95
2. Choo, Sung Yoon. «The HLA System: Genetics, Immunology, Clinical Testing, and Clinical Implications.» Yonsei Medical Journal 48.1 (2007): 11–23. PMC. Web. 7 Dec. 2017.
3. Schroeder , M. L. (2002), Transfusion-associated graft-versus-host disease. British Journal of Haematology, 117: 275–287
4. Joel M.Rappeport, M.D. Transfusion-associated graft-versus-host disease. The yale journal of biology and medicinE 63 (1990), 445-454
5. Gupta, Suruchi et al. «Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease with a Non-Fatal Course.» Indian Journal of Hematology & Blood Transfusion 32.Suppl 1 (2016): 326–328. PMC. Web. 7 Dec. 2017.

Врачам удалось «приручить» РТПХ. Что это значит для всех нас? | фонд «Подари жизнь»

Трансплантация костного мозга — шанс на спасение. Сама процедура не выглядит сложной: ребенку просто переливают клетки, взятые у донора. Но к ТКМ нужно подготовиться, а затем сделать так, чтобы не было осложнений.

Одно из самых грозных среди возможных последствий пересадки — так называемая реакция «трансплантат против хозяина», сокращенно РТПХ, иммунный конфликт клеток донора и пациента.

Не так давно инновационная процедура очистки трансплантата позволила врачам «приручить» это осложнение.

Что это значит для детей, родителей и, конечно, специалистов? Рассказывает Юлия Скворцова, врач-гематолог Центра детской гематологии им. Дмитрия Рогачева.

Юлия Скворцова, врач-гематолог

Что такое РТПХ, реакция «трансплантат против хозяина»?

Это иммунный конфликт, который начинается, когда здоровые и активные клетки донорского трансплантата попадают в ослабленный во время болезни и лечения организм.

С одной стороны, они принимаются ребенком (и именно этой реакции мы ждем: приживления трансплантата, замещения больного костного мозга здоровым), а с другой — становятся в его организме хозяевами, ведут себя агрессивно и начинают атаковать клетки «хозяина», которые кажутся им чужеродными.

Это приводит к тому, что возникает воспаление. Как правило, в случае острой реакции страдают кожа (появляются сыпи самого разного вида), кишечник (это выражается тошнотой, рвотой, диареей), печень.

Можно ли избежать РТПХ, если донор подходит ребенку на 100%?

Нет таких доноров, которые были бы абсолютно совместимы с пациентами. Стопроцентное совпадение есть только у однояйцевых близнецов.

И когда мы говорим, что, к примеру, неродственный донор подходит на 100% или речь идет о трансплантации от братьев или сестер, это не означает полную совместимость.

Мы проверяем только главный комплекс гистосовместимости, десять антигенов, и вот они должны совпадать, чтобы трансплантация вообще стала возможной.

Что нужно делать, чтобы избежать иммунного конфликта клеток?

Мы проводили и проводим профилактику РТПХ. Наша задача заключается в том, чтобы сдержать активность агрессивных клеток. Для этого мы даем пациентам иммуносупрессивные препараты, которые подавляют клетки трансплантата. Наша цель — выждать время, когда клетки донора и реципиента смогут узнать и примириться друг с другом. Профилактика может длиться от одного до шести месяцев.

Когда появляется РТПХ?

Как правило, она совпадает с приживлением трансплантата: 14-21 день после трансплантации. Но иногда может появиться после отмены профилактики РТПХ или даже через несколько месяцев (или лет) после ТКМ. В отдаленном периоде, как правило, речь идет о хронической РТПХ.

Чем острая форма отличается от хронической?

Раньше считалось, что первые три месяца — это острая форма болезни, а все, что длится дольше, — хроническая. Но сейчас врачи ушли от такого деления. Дерматит, проблемы ЖКТ и воспаление печени — это острая стадия.

Хроническая РТПХ очень вариабельна, в ее основе — хроническое воспаление с исходом в склерозирование (разрастание соединительной ткани), она поражает все органы и ткани, кожные покровы и слизистые, у пациента может возникнуть пигментация, шелушение, себорея, поражение слизистых глаз, тошнота, рвота, тугоподвижность суставов, проблемы с легкими, дыханием и даже в редких случаях с нервной системой и сердцем.

Хроническая форма болезни обычно длится очень долго. Она означает, что донор и пациент никак не могут примириться друг с другом. Донор атакует пациента, пациент не особо сопротивляется. Хроническая РТПХ — очень сложная болезнь, ее можно сравнить с аутоиммунными заболеваниями.

Угрожает ли жизни острая или хроническая РТПХ?

Все зависит от стадии болезни. У острой РТПХ их четыре: 1-2 хорошо отвечают на лечение, а 3-4 — да, опасны для жизни.

Интересный факт: в некоторых случаях иммунный конфликт может быть полезен, поскольку агрессивные клетки трансплантата убивают и клетки болезни. Но мы, врачи, никогда не хотим, чтобы РТПХ возникла, поскольку не знаем, сможем ли мы ее контролировать.

Кроме того, процесс взаимодействия клеток нельзя смоделировать заранее, он абсолютно индивидуален для каждого ребенка и человека.

Но вернемся к стадиям болезни. Хроническая РТПХ бывает легкой, умеренной и тяжелой формы. Легкая и умеренная формы почти не нарушают качество жизни пациента, чего не скажешь о тяжелой.

Хроническая РТПХ лечится минимум три месяца, а максимум — много-много лет. Самое неприятное — это инфекции. И острая, и хроническая форма болезни лечатся препаратами, которые угнетают иммунитет.

И когда этот процесс длится годами, риск инфекций колоссальный.

От чего зависит успех лечения хронической РТПХ?

От слаженной, командной работы врача и семьи. Важно, чтобы родители понимали: мы не можем вылечить болезнь за пару месяцев, это годы совместной работы, ведь средняя длительность хронической РТПХ — два года. И грамотный уход, к примеру, за кожей или слизистыми — это огромное подспорье в лечении, минимум 20% успеха.

Семье необходимо выполнять все рекомендации врача, наблюдать за проявлениями болезни, вовремя обращаться, если есть какие-то отклонения. Случается, что мы отпускаем семью из клиники, но РТПХ «догоняет» ребенка уже дома. Конечно, мы даем рекомендации для мониторинга, но коварство болезни заключается в том, что ее надо чувствовать.

Сами пациенты могут не отследить ее начало, не обратить внимание на небольшую сухость кожи, потерю веса, одышку. На осмотре мы все выспрашиваем, чтобы ничего не пропустить, и всегда очень боимся, когда отпускаем домой пациентов с высоким риском развития РТПХ.

Стараемся чаще приглашать их на консультации, назначаем более широкий скрининг, обследования, чтобы на ранних фазах поймать болезнь: чем раньше мы ее обнаружим, тем лучше будет ответ на лечение.

Процесс очистки трансплантата

Где и как лечат РТПХ?

Как правило, в клинике. И с этим связано много проблем. После трансплантации ребенок не уезжает домой, а на многие месяцы остается в больнице. Лечение каждого пациента, и тем более тяжелого, стоит огромных денег. Мы можем выписать ребенка только тогда, когда увидим хотя бы частичный ответ на терапию. Но он будет вынужден раз в месяц приезжать на проверки.

Можно ли предсказать появление РТПХ?

К сожалению, в общем случае нет, но мы знаем, что в некоторых случаях риск ее возникновения выше. Например, если есть частичная несовместимость донора и реципиента или если пересадку делают пациенту мужского пола от донора-женщины.

Как правило, при трансплантации стволовых клеток периферической крови риск РТПХ выше, чем при пересадке костного мозга или пуповинной крови. Мы можем предсказать и более тяжелое течение болезни: чем старше донор или пациент, тем — в среднем — хуже.

А еще большое значение имеют сопутствующие заболевания больного и наличие в его организме вирусов.

Что изменилось с появлением процедуры очистки трансплантата?

Очень многое. До 2011 года, то есть до момента появления процедуры очистки, риск острой РТПХ (всех четырех стадий) достигал 50-70%, а жизнеугрожающих случаев было 10-12%. Хроническая РПТХ возникала в 50% случаев (у взрослых – до 70%, у детей — 25-50%).

После введения процедуры очистки цифры очень сильно уменьшились, даже не в два раза. Сейчас частота острой РТПХ не превышает 20%, хронической — 10-12%, жизнеугрожающих форм — меньше 4%.

Кроме того, у врачей появилась возможность делать трансплантации не только от полностью совместимых доноров, но также и от тех, кто подходит лишь частично.

Избежать осложнений, которые затягивают госпитализацию, приводят к инвалидизации ребенка, к глубочайшему иммунодефициту, — именно это было основной целью перехода на новую технологию. Хроническая РТПХ сильно снижает качество жизни.

Ребенок долго получает лечение гормонами, что приводит к самым разным нарушениям, жить с которыми бывает крайне тяжело. Пьет таблетки горстями — и это не фигура речи: средства от инфекций, кальций для костной ткани, витамин D, защита желудка от гастрита…

Больше 20 наименований препаратов! Плюс ограничения в образе жизни, специальная диета, а если ребенок истощен — лечебное питание, питание через зонд.

Расскажите о процедуре очистки трансплантата. От чего его очищают?

От агрессивных клеток, которые вызывают РТПХ. На самом деле трансплантации от частично совместимых доноров проводились и раньше, и всегда были методы очистки от нежелательных клеток. Просто раньше убирались все клетки: и которые вызывают РТПХ, и которые отвечают за восстановление иммунитета.

Поэтому была выше вероятность отторжения и риск инфекций. Но методики совершенствовались, врачи научились удалять те агрессивные Т-клетки, которые вызывают РТПХ (это удаление еще называют деплецией), и оставлять те клетки, которые борются с инфекциями. Но даже этой методике есть куда развиваться.

Если агрессивные клетки удается убрать, откуда берется остающийся небольшой процент РТПХ?

Во-первых, абсолютно очистить трансплантат мы не можем, во-вторых, новые клетки начинают развиваться в организме ребенка уже из донорского костного мозга. Именно поэтому мы все равно проводим профилактику РТПХ, просто немного по-другому: другими препаратами и не так долго.

Спокойный, самостоятельный, ответственный, вежливый, воспитанный, аккуратный, заботливый, творческий…

Вот несколько самых ярких штрихов к портрету нового героя проекта «Родная кровь», который на самом деле известен фонду «Подари жизнь» очень и очень давно.

Анзор Гиреев — живая иллюстрация того, как хроническая РТПХ может изменить жизнь человека, который, в общем-то, победил болезнь. Но, к сожалению, осложнение напоминает о себе до сих пор.

«Когда ты почти шесть лет безвылазно находишься в больнице, даже когда тебе 11-12-13 лет, в какой-то момент ты очень хорошо начинаешь понимать, что значат слова «пришли анализы». Это означает, что ты или уедешь домой, или снова останешься в палате.

А ты ждешь, конечно, с надеждой, что хотя бы недельку сможешь отдохнуть», — так Анзор вспоминает о болезни сейчас, в 2019 году, хотя уже три года живет дома и почти не пьет таблетки.

Самостоятельно закончил школу, выбрал институт, поступил и учится удаленно на программиста, с азартом покоряя вершины высшей математики и информатики.

«Самое сложное — начать заниматься, ведь дома всегда много других дел. Но когда получается стартовать, тогда все складывается нормально, халтурить уже не хочется. Учусь на «хорошо» и «отлично», прошел практику, все как у всех.

Закончу в этом году институт, приеду в Москву получать диплом, обязательно навещу всех своих в больнице. Ну и потом, конечно, буду искать работу.

Сфера IT у нас в республике не очень развита, но, думаю, удаленно работать вполне возможно».

Анзор довольно спокойно говорит о том, что, возможно, впереди операция по замене тазобедренного сустава. А ведь это тоже то, что имеет отношение к болезни, вернее, к тяжелым последствиям лечения, к реакции «трансплантат против хозяина», которая и задержала его в больнице на долгие годы.

«У нас было все. Проблемы с кожей, легкими, глазами, внутренними органами. Мы прошли несколько линий терапии, операции. Возвращались к старым схемам, переливались, пересаживались и много еще чего.

Единственный вопрос, на который я до сих пор не нашла ответ: откуда брались силы на то, чтобы бороться», — рассказывает Малика, мама Анзора, которая была рядом с ним все эти годы. А вот сейчас почти не вмешивается в его жизнь.

«Я его отпустила, все решения он принимает сам».

«У меня много друзей. Мы всегда вместе. У меня большая семья, четыре сестры (три уже замужем), много двоюродных братьев и сестер. У нас есть традиция ездить летом в горы на шашлыки. Я много учусь и читаю. Мне кажется, у меня самая обычная жизнь».

Главное, что это жизнь. За которую столько раз волновались и опасались врачи и близкие Анзора. Жизнь, в которой до сих пор много боли и переживаний, но которая продолжается. «Болезнь научила меня не сдаваться, верить в то, что всегда есть надежда и шанс», — считает Анзор. Он спокоен и уверен, потому что он точно знает, о чем говорит.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение трансплантации гемопоэтических клеток (часто называемой трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).

РТПХ может возникать после аллогенной трансплантации. В зависимости от источника гемопоэтических (кроветворных) клеток различают два типа трансплантации — аллогенную и аутологичную. При аллогенной трансплантации клетки берут у другого человека. При аутологичной трансплантации клетки берут у самого пациента.

РТПХ возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) воспринимают обычные клетки тела реципиента (хозяина) как инородные и атакуют их. Симптомы иммунной реакции зависят от того, какая часть организма будет повреждена донорскими клетками.

РТПХ возникает примерно у 20–50% пациентов, перенесших трансплантацию. Она может возникнуть в любое время после трансплантации. РТПХ может с трудом поддаваться лечению и в тяжелых случаях угрожать жизни пациента.

РТПХ может быть двух типов:

Под острой РТПХ обычно понимают заболевание, развивающееся в первые 100 дней после трансплантации. Но она может развиться в любое время. Признаки и симптомы обычно включают поражение кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени. Участвующие в реакции иммунные клетки донора — это в основном T-клетки.

Признаки и симптомы острой РТПХ

Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:

Кожа

• Сыпь
• Покраснение
• Волдыри
• Язвы

ЖКТ

• Тошнота
• Рвота
• Потеря аппетита
• Водянистая или кровавая диарея
• Боль в области живота
• Низкий уровень альбумина
• Желтуха

Печень

• Повышение уровня билирубина
• Нарушения в работе печени

Хроническая РТПХ обычно определяется как заболевание, развивающееся спустя более чем 100 дней с момента трансплантации. Но она может развиться и раньше. Она напоминает аутоиммунные заболевания и может влиять на многие органы и системы органов. В основном за ее развитие отвечают T-клетки и B-клетки донора.

Признаки и симптомы хронической РТПХ

Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:

• Кожные симптомы — сыпь и зуд, шелушение кожи, утрата части кожного покрова, потемнение кожи, уплотнение текстуры кожи, рубцевание, ограничивающее подвижность суставов, например пальцев
• Повреждение или выпадение ногтей
• Выпадение волос
• Тугоподвижность суставов
• Сухость и язвы во рту и пищеводе
• Сухость и покраснение глаз
• У женщин — сухость влагалища и других слизистых оболочек
• У мужчин — укорочение и изменения пениса
• Кашель, одышка, хрипы
• Иссыхание и рубцевание легких
• Поражение или недостаточность печени
• Желтуха

Факторы риска возникновения РТПХ указаны ниже.

• Степень расхождения между донором и пациентом (HLA-типирование)

Донорами при трансплантации могут быть братья или сестры, другие члены семьи или люди из Национального реестра доноров костного мозга, не являющиеся родственниками пациентов.

При выборе наилучшего донора лечащая группа ищет человека, с которым было бы максимальное совпадение по HLA. HLA означает «лейкоцитарные антигены человека». Это белки, то есть маркеры, которые имеются на большинстве клеток организма. Иммунная система использует HLA для распознавания того, относятся ли клетки к ее собственному организму или нет.

Маркеров HLA много. Половина из них наследуется от матери, вторая половина — от отца. У каждого из братьев и сестер, имеющих общих родителей, есть 25%-ный шанс (1 из 4) иметь похожий набор HLA. Вероятность совпадения HLA у других членов семьи совсем низкая. Для примерно 70% пациентов, нуждающихся в трансплантации, в семье не находится полностью совместимого донора.

Если степень совместимости донора высокая, то шансы на развитие РТПХ снижаются по сравнению с теми пациентами, у которых нет совпадения с донорами.

• Возраст донора и реципиента

Исследования показывают, что клетки от более молодых доноров обеспечивают несколько лучшую долговременную выживаемость пациентов. В 85% случаев врачи заказывают клетки от доноров в возрасте 18–44 лет. В Национальном реестре доноров костного мозга учитываются доноры в возрасте от 18 до 60 лет.

• Источник гемопоэтических (кроветворных) клеток

Некоторые исследования показывают, что при наличии большого количества Т-клеток в трансплантате риск РТПХ повышается.

• Интенсивность режима подготовки к трансплантации

Некоторые исследования показывают, что при менее интенсивной химиотерапии риск ниже по сравнению с более интенсивной.

Лечащая группа примет меры для профилактики РТПХ.

• Выбор донора — врачи подберут для пациента наиболее близкого по HLA донора.
• Обработка донорских клеток — донорские клетки (трансплантат) подвергают обработке для того, чтобы сократить количество Т-клеток в попытке предотвратить иммунную реакцию, вызывающую РТПХ. Эта обработка может проводиться в специальной лаборатории подготовки клеток до введения клеток пациенту или путем назначения специальных лекарственных препаратов, которые дают пациенту после введения клеток.
• Иммуносупрессивные препараты — пациентам могут давать лекарства, снижающие активность донорских иммунных клеток. Чаще всего используются циклоспорин, такролимус, сиролимус, метотрексат, микофенолата мофетил, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и алемтузумаб.

Важно, чтобы сами пациенты и члены их сетей принимали активное участие в профилактике РТПХ.

• Соблюдайте указания по приему препаратов. Крайне важно, чтобы пациенты принимали лекарства в точности так, как предписано врачами.
• Следите за ранними симптомами. Сообщайте врачам о любых изменениях. Они могут указывать на РТПХ. Как правило, РТПХ лучше лечится на ранних стадиях. Быстрое реагирование может положительно сказаться на здоровье пациента в долгосрочной перспективе.
• Защищайте кожу от солнца. Пребывание на солнце может вызвать или усугубить РТПХ. Пациентам, выходящим на улицу, нужно носить шляпу, одежду с длинными рукавами, брюки и наносить солнцезащитный крем с SPF 30 или выше. Лучше всего стараться вообще не бывать на солнце.

Пациентов тщательно наблюдают для выявления признаков РТПХ. Наблюдение может включать в себя медицинские осмотры, изучение истории болезни, лабораторные анализы и процедуры диагностической визуализации.

Дальнейшие исследования зависят от симптомов. Исследования могут включать получение образца тканей путем биопсии, в том числе кожи, эндоскопию верхних отделов ЖКТ и (или) колоноскопию, лабораторные анализы и визуализирующие методы исследования.

Лечение направлено на подавление гиперактивности донорского иммунного ответа и на переобучение иммунной системы, чтобы она не атаковала нормальные ткани хозяина. Пациентов лечат по-разному в зависимости от выраженности их симптомов.

Кортикостероиды, такие как метилпреднизолон, дексаметазон и преднизон, — основной метод лечения РТПХ. Эти препараты могут приниматься перорально, внутривенно, в виде крема или мази, капель для глаз или полоскания для рта.

Другие лекарства — это иммуносупрессивные препараты (как те, что перечислены выше, в разделе о профилактике), а также препараты иммунотерапии и таргетной терапии.

Светолечение

Для лечения РТПХ используются фототерапия узкополосным ультрафиолетовым излучением (ультрафиолет В) и экстракорпоральный фотофорез (ЭКФ). 

Облучение ультрафиолетом B используется для лечения кожных проблем, вызванных РТПХ. 

ЭКФ предполагает взятие крови и разделение ее на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Лейкоциты затем обрабатывают препаратами и облучают ультрафиолетом. Затем эти клетки вместе с остальными возвращают в организм. Обработанные клетки могут стимулировать иммунную систему для борьбы с РТПХ.

—

Примечание. Существует распространенное ошибочное мнение о том, что РТПХ — необходимое явление для успешной трансплантации. Это не так. Для успеха трансплантации пациенту не нужно переносить РТПХ.

—Дата изменения: январь 2019 г.

Иммунобиология острой реакции «Трансплантат против хозяина»

Medical Immunology (Russia)/ Медицинская иммунология ОбЗОРЫ Meditsinskaya Immunologiya

2015, Т. 17, № 6, стр. 499-516 D * 2015, Vol. 17, No 6, pp. 499-516

© 2015, СПб РО РААКИ KßVWWS © 2015, SPb RAACI

ИММУНОБИОЛОГИЯ ОСТРОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»

Ефимов Г.А., Вдовин А.С., Григорьев А.А., Филькин С.Ю., Быкова Н.А., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия

Резюме. Для целого ряда заболеваний системы кроветворения единственным методом излечения является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая имеет своей целью замену кроветворной системы реципиента на донорскую.

Однако попадание в организм реципиента содержащихся в трансплантате зрелых Т-лимфоцитов может приводить к развитию тяжелого посттрансплантационного осложнения — реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Она вызвана тем, что иммунная система донора содержит клоны Т-лимфоцитов, специфичные к аллоантигенам реципиента, которые, встречая свои антигены, активируются и вызывают системное повреждение здоровых тканей. Наличие аллореактивных клонов обусловлено генетическими различиями между донором и реципиентом.

Важнейшим фактором, определяющим успех трансплантации, является совместимость по генам главного комплекса гистосовместимости, которые экспрессируются во всех ядерных клетках и отвечают за презентацию антигенов клеткам иммунной системы.

В настоящее время созданы обширные банки доноров стволовых гемопоэтических клеток, которые позволяют подобрать для большинства пациентов совместимого донора. Однако это не полностью предотвращает развитие РПТХ, так как помимо генов главного комплекса гистосовместимости, донор и реципиент могут различаться по так называемым минорным антигенам совместимости.

Минорные антигены обусловлены генетическими полиморфизмами во всех кодирующих областях генома.

Дополнительным фактором, способствующим развитию реакции «трансплантат против хозяина», является предтрансплантационная подготовка пациента, которая необходима для приживления трансплантата, но в качестве побочного эффекта приводит к формированию в организме реципиента провоспалительного окружения.

Тяжелые формы РТПХ развиваются приблизительно у 40% пациентов, совпадающих по генам главного комплекса гистосовместимости, а в случаях неполной совместимости эта доля еще больше. Смертность от РТПХ сравнима с другими причинами посттрансплантационной летальности, такими как рецидив изначального заболевания и вирусные инфекции.

Таким образом, развитие тяжелых форм РТПХ существенно лимитирует клиническое применение трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Агрессивная иммуносупрессия или исключение из трансплантата донора зрелых Т-лимфоцитов приводит к увеличению вероятности рецидива и ослабляет противоинфекционный иммунитет, что требует поиска альтернативных, более специфичных путей профилактики реакции «трансплантат против хозяина».

• В настоящем обзоре будут рассмотрены механизмы формирования аллореактивных клонов Т-лимфоцитов и этапы патогенеза острой формы реакции «трансплантат против хозяина».
• Ключевые слова: РТПО, РТПХ, трансплантация костного мозга, аллореактивность, иммунобиология, молекулярные механизмы
• Адрес для переписки: Address for correspondence:
• Ефимов Григорий Александрович Efimov Grigory A.
• ФГБУ «Гематологический научный центр» National Research Center for Hematology
• Министерства здравоохранения РФ 125167, Russian Federation, Moscow,

125167, Россия, Москва, Новый Зыковский пр., 4. Novy Zykovsky proezd, 4.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тел.: 8(964) 551-55-51. Phone: 7(964) 5515551.

E-mail: efimov.g@blood.ru E-mail: efimov.g@blood.ru

Образец цитирования: