Порфирии — группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема (рис. 1). Развитие любой нозологической формы порфирии является следствием снижения активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, в результате мутации в патогномоничном гене. Согласно современной классификации, порфирии подразделяются:
— по месту преимущественного нарушения метаболизма порфиринов — на эритропоэтические и печеночные порфирии (табл. 1);
— по клиническим проявлениям — на острые формы, протекающие с преимущественным поражением нервной системы, и формы, протекающие с поражением кожи (см. табл. 1).
Таблица 1
Классификация порфирий
| Эритропоэтические формы | Врожденная эритропоэтическая порфирия |
| Эритропоэтическая протопорфирия | |
| Печеночные формы | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы d-АЛК | |
| Острая перемежающаяся порфирия | |
| Врожденная копропорфирия | |
| Вариегатная порфирия | |
| Поздняя кожная порфирия | |
| Острые формы порфирий | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы d-АЛК | |
| Острая перемежающаяся порфирия | |
| Врожденная копропорфирия | |
| Вариегатная порфирия | |
| Формы, протекающие с поражением кожных покровов | Х-сцепленная доминантная протопорфирия |
| Поздняя кожная порфирия | |
| Врожденная копропорфирия | |
| Вариегатная порфирия | |
| Врожденная эритропоэтическая порфирия | |
| Эритропоэтическая протопорфирия |
Различия в клинических проявлениях при различных нозологических формах зависят от уровня цикла биосинтеза гема, на котором функционирует фермент со сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет преобладать в формирующемся избытке метаболитов.
Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление изомеров собственно порфиринов, тропных к дерме и приводящих к фотодерматозу.
При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла биосинтеза гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов (порфобилиноген и d-аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, приводящим к сенсорно-моторной полинейропатии.
Рис. 1. Схема цикла биосинтеза гема с указанием возможных точек реализации порфириногенных эффектов лекарственных препаратов.
Эти эффекты опосредованы через возможные пути (1а—1в; 2г—2д) влияния на синтетическую активность цикла.
Независимо от тканевой принадлежности или особенностей клинического течения для всех форм порфирий характерны общие звенья патогенеза. Для клинической манифестации любой формы порфирии необходимо, чтобы произошло избыточное накопление порфиринов, как правило, являющееся следствием (см. рис. 1):
- 1. Повышения активности синтетазы δ-АЛК — первого фермента в цикле биосинтеза гема, причинами которого могут быть:
- а) наличие мутации в гене синтетазы δ-АЛК, приводящей к увеличению ее активности;
- б) непосредственное индуцирующее воздействие на фермент факторов эндогенной или экзогенной природы, например, повышение уровня эндогенного прогестерона;
- в) повышенное потребление гема — конечного продукта цикла биосинтеза гема, приводящее к активации синтетазы δ-АЛК по принципу обратной связи.
2. Частичное или полное снижение активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, приводящее к накоплению продуктов порфиринового обмена. Возможны следующие причины снижения активности энзима:
г) наличие патологической мутации в гене фермента;
д) ингибирующее влияние на фермент экзогенных или эндогенных факторов (например, изолированное снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы, приводящее к дебюту спорадической формы поздней кожной порфирии).
Действие известных порфириногенных факторов (табл. 2), приводящее к эскалации синтеза порфиринов, может быть опосредовано через описанные выше пути. Одним из наиболее значимых порфириногенных факторов являются лекарственные препараты.
Прием порфириногенных лекарственных препаратов является причиной развития приступов острой порфирии (ОП) в 18% случаев (собственные неопубликованные данные). Индуцированные лекарствами приступы ОП отличаются более тяжелым течением, чем приступы, обусловленные другими факторами.
По нашим данным, при провокации ОП лекарствами в 100% случаев отмечалось тяжелое течение болезни, а у 45% больных потребовалось длительное, более 2 мес, лечение в стационаре.
У больных с нозологическими формами, протекающими с поражением кожных покровов, прием порфириногенных препаратов приводит к эскалации синтеза порфиринов и последующей манифестации фотодерматоза.
Таблица 2
Порфириногенные факторы
| Голодание |
| Инфекции |
| Алкоголь |
| Прием лекарств |
| Репродуктивная функция у женщин |
| Инсоляция |
| Психические стрессы |
| Физические перегрузки |
Порфириногенность лекарств реализуется через механизмы, оказывающие влияние на разные звенья порфиринового обмена (см. рис. 1).
Наиболее частым является триггерный механизм, активирующий систему цитохромов P450. Половина лекарств подвергаются окислительному метаболизму в печени с участием системы детоксикации, в которой задействованы ферменты системы цитохрома P450 (CYP).
Они катализируют реакции гидроксилирования, эпоксидирования, N-, S-, O-деалкилирования, N-окисления, сульфоокисления, дегалогенирования и другие реакции, приводящие к образованию водорастворимых метаболитов. В системе CYP существует 30—100 подтипов ферментов. Изоферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, относятся к 1, 2, 3 и 4 семействам CYP.
Продукция апопротеинов CYP на уровне транскрипции гена координируется с продукцией фермента ALAS1, необходимого для гема, входящего в состав холофермента CYP. Следовательно, лекарства, вызывающие индукцию CYP, активируют транскрипцию гена ALAS1.
У человека транскрипция почти всех ферментов CYP, вызванная действием лекарств, опосредуется конститутивным активным рецептором — андростановым рецептором (constitutively active receptor, CAR) и прегнановым Х рецептором (pregnane xenobiotic receptor, PXR).
Лекарственное вещество, которое является лигандом для PXR или CAR, сразу же должно рассматриваться как потенциально порфириногенный препарат.
Для проявления порфириногенного действия лекарственного препарата нужно, чтобы индуцируемый им объем апофермента CYP был достаточен, чтобы вызвать ALASl-катализ в митохондриях для продукции гема, необходимого для образования холофермента, а также достаточен, чтобы вызывать значительный расход гема в гепатоцитах.
Помимо количества вещества, инициирующего этот процесс, большое значение имеет, какие подклассы CYP будут индуцироваться.
Практически все порфириногенные лекарства являются индукторами CYP3A4 и/или CYP2C9, например противоэпилептические препа-раты, блокатор кальциевых каналов нифедипин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и рифампицин, фунгицид кетоконазол, прогестерон, тестостерон. В то же время мощные индукторы CYP2E1, 2C19 и 1A1/1A2, например, циметидин, ацетилсалициловая кислота и омепразол, не представляют опасности для больных ОП. Некоторые порфириногенные вещества являются индукторами множества микросомальных ферментов печени, включая изоферменты CYP и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Они воздействуют более чем на одну систему, поэтому их назвали многофункциональными индукторами. Их порфириногенность объясняется интенсивной транскрипцией гена ALAS1, запускаемой одновременной индукцией нескольких подклассов CYP.
Лекарственные препараты могут оказывать непосредственное влияние на синтетическую активность первого фермента цикла биосинтеза гема, в частности гормональные препараты. Например, такие препараты, как производное дезогестрела — регулон.
Лекарственные препараты могут ингибировать активность ферментов цепи биосинтеза. Например, уже упоминавшиеся, оральные контрацептивы.
Кроме перечисленных механизмов действия лекарственных препаратов существуют также разные пути регуляции активности системы биосинтеза гема как в целом, так и отдельных ее частей, что находит отражение в суточных колебаниях экскреции порфиринов и предшественников в моче у больных ОП. Это, в свою очередь, может временно создать более благоприятные предпосылки для реализации лекарственно-индуцированных порфириногенных эффектов.
Для проявления порфириногенности лекарственных препаратов необходимо, чтобы их концентрация в гепатоцитах была не ниже микромолярных. Следовательно, при суточных дозах в милли-граммовом диапазоне и ниже оказываемое воздействие на печень будет недостаточным, чтобы запустить порфириногенную транскрипцию ALAS1.
Поэтому имеет значение не только сам факт назначения порфириногенного препарата, но и его дозы, а также путь введения. При пероральном приеме, например аминогликозидных антибиотиков, системное воздействие незначительное и не вызывает приступа ОП.
Кроме того, после перорального приема лекарственный препарат подвергается метаболизму в кишечной стенке, что также уменьшает количество неметаболизированного вещества, попадающего в печень через воротную вену. Существуют значи-тельные индивидуальные различия в степени метаболизма ксенобиотика в кишечной стенке, что затрудняет прогноз нагрузки на печень на основании информации о дозе.
Примерами таких лекарств служат сальбутамол, верапамил и лидокаин. Препараты попадают в кровь при аппликации на поверхность кожи, местном использовании: нанесении на поверхность кожи, конъюнктивального мешка, роговицы или слизистой оболочки влагалища, прямой кишки, рта или носа. Степень всасывания лекарственного препарата через слизистую прямой кишки, как правило, непредсказуема.
Системное воздействие лекарств, которые не вводятся непосредственно в сосудистое русло, в большей степени зави-сит от васкуляризации ткани, т.е. от места инъекции. Подкожные и однократные периневральные инъекции в этом отношении эквивалентны.
Ингаля-ционное введение препаратов, например жидких испаряющихся анестетиков и лекарств для лечения дыхательных путей, также может привести к попаданию в кровь липофильных веществ. Нераство-римые в воде вещества, применяемые в форме аэрозольного порошка, такие как кромогликат нат-рия, слабо абсорбируются, и их системным воздействием можно пренебречь.
Скорость системной резорбции из спинномозговой жидкости зависит от степени связывания препарата с белками, которая различна у разных веществ. При эпидуральном вве-дении концентрация локального анестетика в спинномозговой жидкости намного выше, чем вплазме, а при интратекальном введении концентрация в плазме может не достичь предела определения. Таким образом, эффекты всасывания и распределения могут уменьшить порфириногенность лекарств.
- Вопросы подбора лекарственной терапии при ОП актуальны не только в период лечения острого приступа болезни, основной целью которого является профилактика повторных атак на фоне лечения, но и на амбулаторном этапе. По нашим данным, до 40% случаев амбулаторных обращений больных ОП продиктованы появлением вопросов, связанных с лекарственной терапией, таких как:
- — подбор лекарственных средств для лечения конкурирующих заболеваний и отсроченных осложнений ОП;
- — подбор лекарственного обеспечения при беременности;
- — подбор безопасных препаратов для проведения анестезии при плановых оперативных вмешательствах.
Таким образом, информация о порфириногенности различных лекарственных препаратов имеет важное значение. И здесь возможны две крайности.
С одной стороны, незнание, недооценка или игнорирование порфириногенности препарата при его назначении могут привести к развитию острого приступа порфирии.
С другой стороны, отказ от назначения иногда заведомо порфириногенного препарата по жизненным показаниям может нанести больший ущерб больному, чем его применение (например, назначение онкологических препаратов, в ряде случаев антибиотических препаратов и т. д.).
В этих случаях порфириногенные препараты могут назначаться одновременно с аргинатом гема, что позволит уменьшить продукцию токсичных метаболитов порфиринового обмена либо может быть выбран альтернативный путь их введения, что уменьшит их системное действие (ингаляции, инстилляции и др.).
К сожалению, в настоящее время попытки прогнозировать порфириногенность того или иного лекарственного препарата лишь на основании знаний о его метаболизме не всегда успешны.
Поэтому создаются списки порфириногенных и безопасных при порфирии препаратов на основании не только участия в их обмене системы цитохрома Р450, но и отдельных клинических сообщений, наблюдений. Эти списки публикуются в печати (http://www.porphyriafoundation.com/drug-database, http://www.porphyria-europe.com/02-for-healthcare/Abstracts/AbstractList.asp, http://porphyriadrugs.com) в виде баз данных, размещенных в интернете.
В ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава РФ (ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ) накоплен один из самых больших клинических опытов лечения и наблюдения за больными ОП.
За почти 20-летний период в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ наблюдалось 163 больных с этим орфанным заболеванием, отмечено множество случаев провокации ОП различными лекарственными препаратами, и наш перечень порфириногенных препаратов далеко не всегда совпадает со списками, предлагаемыми зарубежными авторами. В ряде случаев до 15% препаратов, которые авторы (http://porphyriadrugs.com/search/?q=cefo, http://porphyriadrugs.com/search/?q=lido) считаютбезопасными, по нашим данным, провоцируют приступы ОП. Например, такие препараты, как кетонал, лидокаин, цефтриаксон, по данным сайта (http://porphyriadrugs.com) считаются безопасными при ОП, по нашим же данным, как и по данным ряда других авторов, эти препараты обладают сильным порфириногенным действием. Поэтому мы разработали собственную интернет-версию реестра опасных и безопасных для больных порфирией лекарственных препаратов, доступную для всех врачей, которая размещена на сайте ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. За основу создаваемой базы был взят электронный справочный модуль лекарственных препаратов, любезно предоставленный редакцией издания «Видаль». Было проанализировано более четырёх тысяч наименований лекарственных средств, из которых отобраны препараты, использовавшиеся в лечении больных в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. Все препараты в зависимости от их порфириногенности выделены разными цветами. Красным цветом выделены лекарственным средства с высокой порфириногенностью, зеленым — безопасные препараты. Желтым цветом окрашены названия лекарств, порфириногенность которых до конца не выяснена. Их приема лучше избегать при наличии безопасного аналога. В базе данных возможен поиск, как по патентованным названиям лекарственных средств, так и по международным неторговым наименованиям (рис. 2).
Рис. 2. Скриншот реестра, на основе модуля лекарственной базы издания «Видаль».
Зеленым цветом выделены разрешенные лекарственные препараты, красным — с высокой порфириногенной активностью, желтым — с недостаточными сведениями о порфириногенности.
При назначении того или иного препарата необходимо учитывать, что по витальным показаниям заведомо порфириногенные препараты могут быть назначены одновременно с аргинатом гема.
Степень риска гибели от заболевания не должна превышать степень риска развития приступа ОП при использовании порфириногенного средства.
В первую очередь это касается терапии шоковых состояний, оказания реанимационного пособия, лечения онкологических заболеваний.
Порфириногенные препараты могут использоваться локально (аппликации, орошения, ингаляции). Поскольку многие инфекционные процессы имеют локальный характер, допустимо успешное использование, в том числе порфириногенных противомикробных средств.
Вакцины, сыворотки, моноклональные антитела считаются непорфириногенными, однако возникающие при их введении иммунологические реакции организма могут спровоцировать приступ ОП.
Предлагаемый реестр порфириногенных лекарственных препаратов носит рекомендательный характер. Принять окончательное решение о назначении того или иного препарата, проанализировав течение заболевания, может только лечащий врач. По мере появления дополнительной информации планируется обновлять реестр, вносить в него дополнения.
Анемии при нарушении обмена порфиринов
Порфирии — группа наследственных болезней, обусловленных нарушением обмена порфиринов — пирролсодержащих пигментов красного цвета.
Порфирины в основном образуются в печени: они необходимы для синтеза гемсодержаших ферментов (цитохромов, пероксидаз и др.). а также для синтеза гема в костном мозге.
Соответственно выделяют печеночные и эритропоэтические порфирии.
Печеночные порфирии
Порфирия острая перемежающаяся — наследственная патология, характеризующаяся токсическим действием промежуточных продуктов обмена порфиринов (уропорфирина, копропорфирина и др.) на нервную систему. Наследуется аутосомно-доминантно, частота — ок. 3:100 000.
Чаше болеют молодые женщины и девушки. Клиника: приступообразные боли в животе (в любой его зоне), не сопровождающиеся лихорадкой и расстройствами стула: полиневрит, с характерными болями в конечностях и двигательными расстройствами (гипорефлексия и др.
); поражение ЦНС (судорожный синдром, энцефалопатия). Нередко возникает артериальная гипертония. В гемограмме — без патологии. Моча имеет розовато-красноватый цвет. Приступы провоцируют барбитураты, прием валокордина, беллоида, белласпона.
теофедрина; сульфаниламидов, анальгина, транквилизаторов и антидепрессантов, эстрогенов (в т.ч. в составе пероральных контрацептивов); вдыхание аэрозолей хлорофоса и др. инсектицидов, а также беременность. В тяжелых случаях могут возникать тетрапарез и паралич дыхательных мышц.
Однако описаны случаи спонтанного улучшения. Диагноз основан на выявлении в моче порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты.
Урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия) — наследственная патология, характеризующаяся накоплением уропорфиринов в коже и в печени, провоцируемая приемом алкоголя, контактом с бензином и др. токсическими веществами.
Клиника: первые симптомы появляются обычно у лиц старше 40 лет: нарушение пигментации кожи, повышенная чувствительность кожи к механическим травмам и к солнечным лучам, характерны мелкие ретенционные кисты и пигментированные рубцы, атрофия кожи, участки склероза. В большинстве случаев увеличена печень, изменены биохимические пробы.
Диагностика: наблюдается высокое содержание урокопропорфиринов и (в меньшей степени) копропорфиринов в моче.
Эритропоэтические порфирии
Протопорфирия эритропоэтическая характеризуется накоплением протопорфирина IX (промежуточный продукт синтеза гема) в эритроцитах и в коже.
Клиника: даже короткое воздействие солнечных лучей вызывает у пациентов выраженный фотодерматит: зуд кожи, отек, гиперемию, геморрагическую сыпь и пузыри, в дальнейшем — рубцы. Изредка наблюдается гипохромная анемия, но с высоким сывороточным железом, желчнокаменная болезнь, поражение печени.
Также могут наблюдаться спонтанные улучшения. Диагноз ставят на основе резкого повышения (в 20-100 раз) содержания протопорфирина IX в эритроцитах.
Мы приняли абсолютные меры против коронавируса (COVID 19)
У нас нет очередей, все сотрудники и пациенты в масках
После каждого пациента воздух обеззараживается
От всей души благодарим персонал «ПАТЕРО КЛИНИК» за очень внимательное, чуткое и доброжелательное отношение. Спасибо за Ваш труд, всего Вам самого хорошего!
Вы – лучшие!!!
Л.К. Н.А. Кузнецовы 19.11. 2016
Великолепная организация процесса. Чуткие, внимательные врачи и медсестры.
Настоящая русская, советская (в лучшем понимании) школа.
Большое спасибо Вам всем нашим Докторам! 17.11. 2016г.
Выражаю огромную благодарность за хорошо поставленную работу клиники.
Персонал профессионален, отношение к посетителям добродушное, нет очередей. Доктора разъясняют все, что необходимо.
Желаю процветания и успехов.
23 апреля 2017 года
Лечение порфирий
Порфирия — метаболическое расстройство, происходящее вследствие ферментативных дефектов и нарушений гемосинтеза в частности. Порфирии чаще всего имеют наследственную природу.
Имеющийся сбой в обмене веществ представлен нарушением образования порфиринов, порфириногенов, их предшественников.
Такие вещества накапливаются в тканях организма и в повышенной концентрации содержатся в экскрементах.
В группе порфирий второе место по частоте занимает острая перемежающаяся порфирия, наблюдается она в 3-4 раза чаще у женщин, чем у мужчин.
В Швеции, США, Англии, Австралии удельный вес острой перемежающейся порфирии среди других форм порфирий составляет 60-70%, а на постсоветском пространстве это заболевание регистрируется значительно реже, чем поздняя кожная порфирия.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 40 лет.
Смешанная порфирия широко распространена в южных районах Африки среди лиц европейского происхождения; в нашей стране описаны отдельные случаи. Заболевание вызывается дефицитом протопорфириногеноксидазы, наследуется оно по аутосомно-доминантному типу. Клиническая манифестация болезни происходит в возрасте 10-30 лет.
Порфирин представляет собой багрово-красные кристаллы, это продукты распада гемоглобина. Наличие порфирина в моче обусловит изменение ее цвета при отстаивании.
Патология развивается либо в костном мозге, либо (что чаще) в печени.
От формы патологии будет зависеть ее проявления — либо неврологические и психические нарушения, либо фотосенсибилизация кожи, либо церебральные, кардиальные, печеночные симптомы, а значит, болевые синдромы.
- происхождение
- первичная (врожденная) — вызваны врожденным дефектом синтеза гема,
- вторичная (симптоматическая) — относятся к симптоматическим и наблюдаются при различных заболеваниях или воздействии химических веществ, алкоголя;
- область манифестации
- гепатопоэтическая (печеночная) — дефект ферментов впервые проявляет себя в гепатоцитах;
- эритропоэтическая (костномозговая) — дефект ферментов манифестирует в эритроцитах;
- гепатоэритропоэтическая (смешанная) форма.
- течение заболевания
- острая форма характеризуется врожденным нарушением регуляции синтеза порфиринов и гема в сочетании с индукцией синтетазы аминолевулиновой кислоты в гепатоцитах; встречается реже, но развивается тяжелее (вплоть до судорог и желудочно-кишечных спазмов);
- хроническая форма может быть обусловлена не только врожденными, но и приобретенными дефектами ферментов; более популярна, чем острая, и всегда сопровождается повреждением печени.
Особая категория порфирий представлена симптоматическими и печеночными, которые еще называют копропорфиринуриями — при таковых одновременно повышается концентрация протопорфирина в плазме крови. Для профилактики, прогноза и терапии важно проведение дифференциального диагноза между первичной (врожденной) порфирией и вторичной (симптоматической) копропорфиринурией.
Причины возникновения вторичной копропорфиринурии или протопорфиринемии:
- употребление или контакт с токсичными веществами
- алкоголь,
- тяжелые металлы (свинец, мышьяк, железо, золото),
- химические агенты (четыреххлористый водород);
- заболевания печени
- острый и хронический гепатит,
- алкогольная жировая печень,
- цирроз,
- холестатические поражения,
- гемохроматоз;
- заболевания крови
- гемолитическая, сидероахристическая, пернициозная, апластическая анемии,
- лейкемия,
- болезнь Ходжкина;
- инфекционные заболевания;
- сахарный диабет;
- врожденные метаболические дефекты
- доброкачественный рецидивирующий холестаз,
- синдром Дабина-Джонсона,
- синдром Ротора,
- тирозинемия I типа;
- злокачественные новообразования;
- инфаркт миокарда;
- беременность;
- нарушение метаболизма железа;
- лекарственные препараты.
Бесцветные порфириногены при достаточном доступе кислорода легко превращаются в окрашенные, дающие красную флюоресценцию уропорфирины.
Это приводит к красному окрашиванию мочи, которая становится темной при постоянном воздействии.
Отмечается аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования, характерна выраженная генетическая негомогенность. При этом существенную роль играют экзогенные факторы.
Для печеночных порфирий характерно:
- интермиттирующее течение,
- повышенная активность синтетазы дельтааминолевулиновой кислоты,
- острые атаки, провоцируемые различными причинами, такими как алкоголь, стресс, гормональные препараты.
Основная причина острой перемежающейся порфирии — генетический дефект порфобилиногендеаминазы (уропорфириноген-1-синтетазы), который приводит к резкому увеличению предшественников уропорфириногена 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Предполагается, что причинами клинических симптомов служат нарушения биохимической стимуляции, приводящие к дисрегуляции периферической и автономной иннервации.
Наблюдаются 5 основных групп симптомов, выраженность которых порой очень разительна:
- сердечнососудистые симптомы характеризуются тахикардией, артериальной гипертензией, изменениями ЭКГ;
- желудочно-кишечные расстройства проявляются интермиттирующей или реже постоянной болью в животе коликообразного характера, различной интенсивности; боль чаще локализуется в нижних отделах живота, в ряде случаев в сочетании с рвотой и признаками непроходимости; в некоторых случаях ведущим симптомом является тяжелый запор часто резистентный к лечению, начинающийся, как правило, в пубертатном периоде;
- периферические неврологические и мышечные симптомы, характеризующиеся полиневропатией, вялыми параличами и парезами, сенсорными нарушениями;
- неврозы или психозы характеризуются бессонницей, эмоциональной лабильностью, тревожностью, депрессивными и истероидными реакциями; в тяжелых и осложненных случаях развивается спутанность сознания, галлюцинации и кома;
- отсутствие кожных изменений и гиперчувствительности к свету, в отдельных случаях поражается печень — отмечается повышение трансаминаз и билирубина, нарушение секреторной функции; в биоптатах печени наблюдаются стеатоз и сидероз.
Сочетание сердечнососудистых и психических симптомов приводит к тому, что клиническая картина может быть ошибочно оценена как тиреотоксический криз.
Этому способствует наблюдающееся приблизительно у 20% больных острой перемежающейся порфирией повышение концентрации гормонов ТЗ и Т4 в сыворотке крови. У ряда больных отмечаются вегетативно-висцеральные кризы.
При данной форме порфирии имеется высокий риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
У острой перемежающейся порфирии различают несколько фаз:
- дефект фермента;
- компенсированная латентная фаза с умеренной экскрецией порфиринов;
- декомпенсированная латентная фаза с выраженной экскрецией порфиринов и нечеткой клиникой;
- манифестная стадия с развитием острого порфиринового синдрома.
Если на фоне ремиссии порфобилиногены выделяются в малом объеме, то, как правило, острые эпизоды не возникают. Прогноз трудно оценить в момент обострения, которое может угрожать жизни больного.
Клиническая картина смешанной порфирии складывается из симптомов, схожих с острой перемежающейся и поздней кожной порфирией. Кожные симптомы отмечаются у 80% больных, начиная с 20-30-летнего возраста. Имеются клинические варианты болезни:
- вариегатная порфирия с кожными проявлениями и острыми абдоминальными приступами;
- только кожные проявления;
- только абдоминальные приступы;
- латентная форма.
Запор, тошнота, артериальная гипертензия наблюдаются даже чаще, чем при острой перемежающейся форме.
Хроническая печеночная порфирия (поздняя кожная порфирия) — наиболее частая форма болезни с наследственной предрасположенностью, для реализации которой требуются дополнительные токсические факторы внешней среды. Распространенность составляет 100 на 100000 населения, заболеваемость — 10 случаев на 100000 в год. По наследованию могут быть выделены 2 формы:
- семейная, для которой характерно аутосомно-доминантное наследование с гетерозиготным дефицитом ферментов;
- приобретенная форма имеет тот же тип наследования, но встречается в 6 раз чаще семейной.
Клинически эти формы дифференцировать нельзя. Наследственная предрасположенность может определять специфический характер действия гепатотоксических факторов с развитием порфиринового гепатита и симптомокомплекса поздней кожной порфирии.
При поздней кожной порфирии локализация ферментных дефектов в системе биосинтеза гена различная. Наиболее тяжелое заболевание наблюдается при блокировании уропорфириноген-1-декарбоксилазы, более легкое — при нарушениях в ферментной системе гептакарбоксил-порфириноген-III-декарбоксилазы и уропорфириноген-III-косинтетазы.
Врожденная неполноценность ферментов, участвующих в биосинтезе порфиринов в организме, проявляется под влиянием злоупотребления алкоголем, свинцовой интоксикации, этилированного бензина, ди- и трихлорбензола, ряда медикаментов.
В патогенезе поздней кожной порфирии играют роль такие медикаменты как барбитураты, антималярийные препараты, фенотиазины, сульфаниламиды, эстрогены. Известно развитие поздней кожной порфирии после длительного приема контрацептивов.
Острое проявление перемежающейся порфирии требует немедленной терапии. Лечение состоит во введении 20% раствора глюкозы и назначении гемаргината на 4 последующих дня.
При поражении периферической или центральной нервной системы показан преднизолон. Длительный паралич после острой атаки может сопровождаться поражением нервов с нарушением миелинообразования.
Регрессия таких поражений требует многих месяцев.
Профилактика обострения сводится к устранению провоцирующих факторов, щадящему режиму, диете с повышенным содержанием углеводов и ограничением жиров.
Для купирования болевых приступов применяют хлорпромазин, препараты морфина. При появлении тахикардии, артериальной гипертензии используют сцецифические р-адреноблокаторы, в частности анаприлин.
Описаны случаи успешной трансплантации печени при этой форме порфирии.
Лечение хронической печеночной порфирии состоит в применении хлорохина и использовании комплексонов. Для адсорбции избыточного количества порфиринов используют активированный уголь. Порфирия с отложением железа хорошо контролируется кровопусканиями:
- 1-й месяц еженедельно 500 мл,
- 2-й и 3-й месяцы — каждые 2 недели по 500 мл,
- с 4-го месяца — 500 мл 1 раз в месяц до выраженного клинического улучшения и исчезновения кожных проявлений.
Альтернативный метод лечения — это использование плазмафереза.
В качестве профилактики рецедивов проводится защита кожных покровов от инсоляции и устранение триггерных факторов.
Увеличивают предрасположенность к порфирии различные формы поражения печени:
- вирусные гепатиты В и С,
- фиброз,
- алкогольная болезнь,
- гемохроматоз,
- гепатоклеточная карцинома.
У 30-40 % больных с поздней кожной порфирией наблюдается хроническое поражение печени.
Инсоляция провоцирует позднюю кожную порфирию, с чем связано возникновение заболевания летом или осенью; наибольшая заболеваемость приходится на июль-август.
Дерматологическая симптоматика поздней кожной порфирии характеризуется пигментацией, пузырями и гипертрихозом. Пигментация возникает на открытых участках кожи — лице, шее, верхней части груди, тыльной части кистей. Она диффузная, цвет колеблется от землисто-серого до красновато-синюшного и бронзового оттенка.
Классическим признаком поздней кожной порфирии является пузырная кожная реакция, пузыри имеют размеры от просяного зерна до горошины и фасоли. Наиболее часто пузыри располагаются на тыльной поверхности кистей и лице.
Гипертрихоз возникает преимущественно на лице в височно-скуловой области, на ушных раковинах, переносице. К атипичным кожным проявлениям относятся склеродермоподобная форма, меланодермия-порфирия, инфильтративно-бляшечная или порфирия по типу красной волчанки. Кожные поражения появляются в возрасте от 40 до 70 лет. Светочувствительность обусловлена накоплением порфиринов в коже.
Поражения печени, по мнению многих исследователей, обязательно сопровождают позднюю кожную порфирию (гепатомегалия, болезненность печени при пальпации).
Увеличенное выделение уропорфирина и копропорфирина с желчью приводит к дискинезии желчного пузыря и желчных путей и таким сопутствующим поражениям желудочно-кишечного тракта как гастрит и дуоденит, хронический колит. В развернутой стадии поздней кожной порфирии наблюдаются также поражения нервной системы:
- полиневритический синдром с выраженной атрофией мышц лица, кистей и плечевого пояса,
- вегетативно-трофические расстройства,
- астенический синдром.
Поражение сердечнососудистой системы проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, церебральной ишемией. Сахарный диабет обнаруживают у 15-25% больных. Первичный рак печени может индуцироваться порфирией.
Лечение порфирий часто проводится в домашних условиях, госпитализация может быть рекомендована на этапе острых проявлений патологии и для качественных и многоспекторных диагностических процедур.
Стратегия лечения непременно должна согласовываться с профессиональным медиком и в точности воплощаться в домашних условиях или в стационаре. Преодоление острых форм заболевания не означает полного выздоровления, потому пациенту еще рекомендуется диспансерное наблюдение.
При острой перемежающейся порфирии — 20% раствор глюкозы по 2 литра дважды в день + нормосанг по 3 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней; при болевых приступах актуальны хлорпромазин и морфин, при тахикардии и артериальной гипертензии — анаприлин.
При хронической порфирии назначают хлорохин в дозе 50 мг дважды в день с периодичностью через сутки, курс 6-12 месяцев; для адсорбции избыточного количества порфиринов используют активированный уголь, карболен (по 1 г 3-4 раза в день перед едой); применяются кровопускания и плазмаферез.
Применение народных средств при лечении порфирий не демонстрирует существенного положительного эффекта, а потому абсолютное предпочтение отдается медикаментозному воздействию в сочетании с диетой и режимом.
Лечение порфирий в период беременности строится по тем же принципам, что и в остальных случаях. Во внимание принимается возможность беременности оказываться триггерным факторов.
Врачами из смежных отраслей медицины принимается решение рекомендовать или не рекомендовать женщине прерывание беременности — на основании данных диагностики и последующей терапии. Решение, равно как и стратегия лечения, принимается индивидуально в каждом конкретном случае.
Лечение порфирии часто проводится в комплексе с сопутствующими заболеваниями. В отдельных случаях может быть уместным достижение ремиссии и поддержание таковой.
- Гастроэнтеролог
- Гепатолог
Диагностика печеночных порфирий проводится на основании клинических данных и характера выделения порфиринов в моче и кале, а также их концентрации в эритроцитах и плазме. Существуют общие патофизиологические и клинические особенности всех форм острых печеночных порфирий.
В связи с многообразием клинической симптоматики, включающей абдомиалгии, неврологические и кардиалгические симптомы, часто диагноз устанавливается слишком поздно.
Кожные симптомы наблюдаются только, если порфирины накапливаются в тканях и под воздействием солнечного света образуются активные формы кислорода.
При активных формах острых печеночных порфирий в моче повышено выделение дельта-аминолевулиновой кислоты, копропорфириногена и порфиринов. Даже генетически обусловленные острые печеночные порфирии могут протекать в начальном периоде латентно.
Диагноз острой перемежающейся порфирии основывается на обнаружении в моче порфобилиногена, а также резком повышении дельтааминолевулиновой кислоты.
Примерно у 60% больных моча принимает красный цвет при отстаивании под влиянием света и кислорода вследствие наличия уропорфиринов и копропорфиринов.
Ошибочными диагнозами в таком случае, что часто происходит, будут: острый живот, панкреатит, перитонит, полиомиелит, психоз, истерия, гипертонический криз, тиреотоксический криз, стенокардия.
Своевременной диагностике смешанной формы порфирии способствует то, что даже в доклиническую фазу повышается экскреция копропорфиринов в моче и кале. Биопсия печени значимых гистологических изменений не выявляет, красная флюоресценция не наблюдается. Прогноз определяется как благоприятный, если избегать провоцирующих факторов.
Диагностика хронической печеночной порфирии проводится на основании не только характерных кожных проявлений, увеличения печени, но и повышенного содержания уропорфирина в моче. Характерны для болезни паракристаллические, иглообразные включения в гепатоцитах и аутофлюоресценция биоптатов печени в ультрафиолетовом свете.
Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.
Нарушения обмена железа (E83.1)
Анамнез и физикальное обследование
На течение НГХ могут влиять различные факторы внешней среды, в частности повышенное употребление железа с пищевыми продуктами, избыточное употребление аскорбиновой кислоты, усиливающей всасывание железа в кишечнике, злоупотребление алкоголем, курение, вирусные гепатиты. Велика роль кровопотерь, связанных с менструальным циклом, беременностью и родами. Этим можно объяснить тот факт, что наследственный гемохроматоз диагностируют у мужчин в 5-10 раз чаще, чем у женщин.
Необходимо отметить, что в последние годы происходит «метаморфоз» клинической картины болезни: всё реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., и всё чаще диагностируют заболевание на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют.
Лабораторные исследования
Происходящая при НГХ существенная перегрузка организма железом затрагивает все звенья его метаболизма, что отражается рутинными клиническими тестами и служит основой лабораторной диагностики НГХ.
Насыщение трансферрина железом (НТЖ) — это расчётный коэффициент, определяемый как отношение между количеством сывороточного железа и ОЖСС.
Чувствительность данного показателя превышает 90%, однако специфичность метода составляет около 65%, что обусловливает проведение большого количества неоправданных исследований.
Высокая чувствительность метода позволяет применять его в скрининг-исследованиях.
Сывороточный ферритин. Связь между концентрацией сывороточного ферритина и запасами железа в печени чётко установлена. Необходимо учитывать, что концентрация ферритина может увеличиваться при хроническом воспалении, опухолях, у больных алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом.
Молекулярно-генетические методы диагностики
В результате бурного развития молекулярной генетики в 1970-80-х годах и последующего успешного изучения генома человека молекулярно-генетические методы прочно вошли в клиническую практику. Данная группа методов предназначена для обнаружения вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до определения первичной последовательности оснований.
Генетическую основу НГХ, связанного с носительством мутантных аллелей гена НFЕ, составляют миссенс-мутации HFE-гена: С282Y, H63D, S65С в различных комбинациях. Большинство больных НГХ, обусловленным мутациями НFЕ-гена, — гомозиготы С282Y/С282Y (от 50 до 100% в различных регионах мира).
Необходимо отметить, что не у всех лиц с наличием двух аллелей гена НFE с мутацией С282Y развивается СПЖ, то есть генетический дефект не всегда проявляется фенотипически. В то же время формирование заболевания в отсутствие мутаций НFЕ-гена указывает на существование других этиологических факторов.
Среди больных НГХ, не связанным с носительством гена НFЕ, выделяют несколько клинических вариантов: ювенильный (НFЕ 2), обусловленный мутацией рецептора трансферрина 2-го типа (НFЕ З) или мутацией ферропортина 1-го типа (НFЕ 4), а также африканский вариант перегрузки железом, СПЖ на Исландских островах.
После подтверждения диагноза НГХ на основании биопсии печени проводят определение мутации гена НFЕ молекулярно-генетическими методами. Обнаружение гомозиготного состояния по мутациям с282y или компаунд-гетерозиготного состояния с282у/Н6ЗD — показание для обследования родственников пробанда на наличие мутации гена НFЕ и определения риска развития заболевания.
Методы генной диагностики более редких мутаций (НFЕ 3, ювенильного и доминантного НГХ) находятся в стадии разработки.
Инструментальные исследования
Биопсия печени
Долгое время биопсию печени считали «золотым стандартом» при постановке диагноза НГХ. В настоящее время в связи с внедрением молекулярно-генетических методов биопсия печени приобретает большее значение в прогнозировании болезни, нежели при постановке диагноза. Биопсия печени с определением содержания железа в её ткани остаётся очень точным методом постановки диагноза.
Печёночный индекс железа
Исследование содержания железа печени было впервые предпринято Гейлом в 1963 г. В дальнейшем все исследования ткани печени больных НГХ проводили при обязательном определении количества железа в микромолях или граммах в печени может быть повышено не только при НГХ, Бассет в 1986 г. предложил вычислять так называемый печёночный индекс железа (ПИЖ).
ПИЖ = железо печени (мкмоль/г сухого вещества) / возраст (годы).
ПИЖ более 1,9 считают значимым для диагностики НГХ.
Нарушение обмена порфиринов
Синтез
гема – многостадийный процесс, нарушения
отдельных звеньев которого могут
приводить к накоплению в организме
промежуточных продуктов – порфиринов
и их производных.
Источником порфиринов
может быть и нарушение синтеза других
гемопротеинов – цитохромов, пероксидаз,
а также иные продукты распада гемоглобина
в ЖКТ, которые всасываются и оказываются
в кровотоке.
Порфирии
– дефекты метаболизма порфиринов,
сопровождающиеся накоплением и выведением
в избытке с мочой или фекалиями порфиринов
и их производных.
В
зависимости от основной локализации
патологического процесса различают
печеночные и эритропоэтические
наследственные порфирии. Эритропоэтические
порфирии сопровождаются накоплением
порфиринов в нормобластах и эритроцитах,
а печеночные – в гепатоцитах.
При легких
формах наследственных порфирий
заболевание может протекать бессимптомно,
но прием лекарств – индукторов синтеза
аминолевулинатсинтазы, может вызвать
обострение болезни. Индукторами синтеза
аминолевулинатсинтазы являются
сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак,
вольтарен, стероиды.
В некоторых случаях
симптомы болезни не проявляются до
периода полового созревания, когда
повышение образования β-стероидов
вызывает индукцию синтеза
аминолевулинатсинтазы. Порфирии
наблюдаются при отравлениях солями
свинца, гербицидами, инсектицидами.
При
тяжелых формах порфирий наблюдают
нейропсихические растройства, нарушение
функций ретикулоэндотелиальной системы,
повреждения кожи. Порфириногены не
окрашены и не флуоресцируют, но на свету
они легко превращаются в порфирины.
Последние проявляют интенсивную красную
флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах.
В коже на солнце в результате взаимодействия
с порфиринами кислород переходит в
синглетное состояние. Синглетный
кислород вызывает ускорение перекисного
окисления липидов клеточных мембран и
разрушение клеток. Поэтому порфирии
часто сопровождаются фотосенсибилизацией
и изьязвлением открытых участков кожи.
Нейрохимические расстройства при
порфириях связаны с тем, что аминолевулинат
и порфириногены являются нейротоксинами.
Острая
интермиттирующая порфирия
– обусловлена дефектом уропорфириногемсинтазы.
Следствием блока на этом уровне является
накопление предшественников –
аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена.
Проявления заболевания редки до периода
половой зрелости. Первые симптомы –
боль в животе и рвота.
Возможны
периферический неврит и бульбарные
симптомы (нарушения глотания и дыхания).
Провоцирующим моментом может быть прием
сульфаниламидов и барбитуратов. В моче
при стоянии на свету темнеет (полимеризация
порфобилиногена в порфирины), в ней
обнаруживаются аминолевулиновая кислота
и порфобилиноген.
В кале и моче порфирины
не накапливаются.
Вариабельная
порфирия
вызвана дефектом гемсинтазы или
протопорфириногемоксидазы. Проявляется
неврологическими расстройствами, а
также кожными нарушениями (фотодерматиты).
В кале сильно увеличивается содержание
копропорфирина и протопорфирина. В
период обострения в моче повышается
концентрация аминолевулиновой кислоты
и порфобилиногена, а также уропорфирина
и копропорфирина.
Печеночная
копропорфирия
связана со снижением активности
копропорфириногемоксидазы. Клинически
схожа с вариабельной порфирией. Острые
приступы провоцируются лекарственными
препаратами. В кале повышено только
содержание копропорфирина. Концентрация
предшественников порфирина в моче
увеличивается только во время обострений.
Кожная
порфирия –
вызвана снижением активности печеночной
уропорфириногемдекарбоксилазы.
Заболевание может проявляться в любом
возрасте. Характеризуется наличием
неврологических нарушений, доминированием
кожных проявлений – везикулы, язвы,
нарушение пигментации.
Отличительный
признак – высокая чувствительность
кожи к малейшим повреждениям.
Предрасполагающие факторы – заболевание
печени, алкоголизм, прием некоторых
лекарственных препаратов. В моче повышена
концентрация уропорфирина, а количество
протопорфирина в кале нормальное.
Абсолютный признак – наличие
изокопропорфиринов в кале.
НАРУШЕНИЯ
МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Нарушение
деятельности эндокринных желез в
современной литературе объединяют под
термином эндокринопатии.
Среди большого разнообразия этиологических
факторов, приводящих к развитию
эндокринопатий, можно выделить следующие
основные: некроз, опухоль, воспалительный
процесс, бактериальные и вирусные
инфекции, интоксикации, алиментарные
нарушения (дефицит йода, избыточное
потребление углеводов), ионизирующая
радиация, врожденные хромосомные и
генные аномалии.
Ведущее
значение в патогенезе большинства
эндокринных расстройств имеет
недостаточная (гипофункция) или повышенная
(гиперфункция) активность эндокринных
желез. Однако гипо- и гиперфункция не
исчерпывает всего многообразия
эндокринной патологии. Объясняется это
тем, что каждый эндокринный орган
является источником двух и более
гормонов.
В одном только гипофизе
вырабатывается не менее десяти различных
гормонов. Из коркового вещества
надпочечников выделено около пятидесяти
стероидных соединений, многие из которых
обладают гормональной активностью.
Одни эндокринные заболевания возникают
вследствие усиления или ослабления
продукции ряда гормонов, вырабатываемых
данной железой.
Например, некроз
аденогипофиза (передней доли гипофиза),
возникающий вследствие воспалительного
процесса или кровоизлияния, ведет к
прекращению выработки всех его гормонов
– тотальная аденогипофизарная
недостаточность.
В то же время для других
эндокринных расстройств характерным
является изолированное нарушение
секреции того или иного гормона, которое
обозначают как парциальную гипер- или
гипофункцию. Таково, например, происхождение
некоторых форм гонадотропного
гипогонадизма.
Целесообразно
в качестве самостоятельной формы
эндокринопатий выделить дисфункцию
эндокринных желез.
Она характеризуется разнонаправленными
изменениями продукции гормонов и
биологически активных предшественников
их биосинтеза в одном и том же эндокринном
органе или образованием и поступлением
в кровь атипичных гормональных продуктов.
Так, патогенез врожденного адреногенитального
синдрома, ведущего к возникновению
псевдогермафродитизма, связан с блокадой
определенных ферментов биосинтеза
стероидов, в результате которой резко
уменьшается образование кортизола и
повышается продукция андрогенов.